Cytologie van Pleurale, Pericardiale en Peritoneale Caviteiteffusies

INLEIDING

Sereuze vochten accumuleren in lichaamsholten ten gevolge van een ziekteproces in de holte zelf of in het omringend weefsel. Er zijn maar vier lichaamsholten waarin vocht kan ophopen (Pleura holte links en rechts, buikholte en de pericardiale holte), maar er zijn meerdere oorzaken voor het ontstaan van effusies. Juiste cytologische interpretatie van effusies wordt ondersteund door de kennis van de medische historie, de huidige klinische status, radiologische- en of andere beeldvormende (MRI, PET-scan) bevindingen alsmede de chemische samenstelling van het sereuze vocht. Ongeacht de onderliggende diagnose, waarderen klinisch specialisten de bijdrage van cytologie in de beoordeling van vocht dat verkregen is pleura-, buik- of pericardialeholte. Optimale fixatie en preparaten kunnen bijdragen aan een verbeterde diagnostiek van sereuze vochten verkregen uit een van deze lichaamsholten. Diagnostische gevoeligheid kan soms verbeterd worden als cytologie en celblokpreparaten naast elkaar worden gebruikt.

Klinisch
Vochtaccumulatie wordt onderverdeeld in vier categorieën: hydrostatisch, infectueus, niet-infectueus inflammatoir en maligne. Bovendien kunnen effusies transsudaat of exudaat zijn, een onderscheid dat wordt gemaakt door de chemische analyse van het vocht. Transudaten hebben een laag proteïnegehalte en weinig cellen omdat zij in feite bestaan uit een ultrafiltratie van plasma. Transudaten worden veroorzaakt door hartfalen of onbalans tussen proteïne/electrolyt. Exudaten daarentegen, hebben een hoge celrijkdom, vaak door een actief inflammatoir proces dat een lichaamsholte aantast.

Hydrostatische oorzaken voor effusie geven een onbalans weer tussen introvasculaire druk, zwellingsdruk van het plasma of verhoogde capillaire permeabiliteit, waardoor componenten van het plasma naar een lichaamsholte stromen. Vocht is overvloedig aanwezig in vergelijking met de celinhoud en het proteïneniveau in de vloeistof is laag. Cytologiemonsters van dit type vloeistof vertonen kleine aantallen goedaardige mesotheelcellen, ontstekingscellen en mogelijk bloed, wat op een traumatisch lek duidt. Mesotheelcellen worden eenvoudig als benigne gediagnosticeerd, met weinig tot geen reactieve veranderingen. Zoals eerder vermeld,is hartfalen (decompensatio cordis) een klassieke oorzaak van een hydrostatische effusie. Effusies kunnen ook veroorzaakt worden door een zwellingonbalans, wat wel gezien wordt bij ascites bij leverfalen.

Infectueuze effusies kunnen voorkomen in elke willekeurige lichaamsholte en kunnen veroorzaakt worden door de directe gevolgen van het binnendringen van organismen of als een bijproduct van de ontsteking. Inflammatoire cellen en mesotheelcellen vormen de meerderheid van gevormde elementen. De aard van de ontsteking kan aanwijzingen geven voor het organisme dat aanvalt. Een hoge concentratie bijvoorbeeld van lymfocyten, kan duiden op tuberculose. Aanvullende kleuringen zoals oa Gram en Ziehl Neelsen (zuurvaste staafjes) kunnen uitsluitsel geven. Incidenteel kunnen schimmelinfecties aanwezig zijn. De ThinPrep methodiek maakt het mogelijk om uit een potje meerdere preparaten te vervaardigen. Dit voordeel van optimaal gefixeerde cellen bied de mogelijkheid, om (reproduceerbare) histochemische kleuringen te gebruiken ter identificatie van micro-organismen. Mesotheelcellen laten een continuüm aan reactieve veranderingen zien, een kenmerk dat bruikbaar is bij de cytologische beoordeling. Aanwijzingen van cytologie kunnen aanleiding zijn voor de patholoog om aanvullende testen en kweken aan te vragen of kunnen een andere diagnose aandragen die de klinisch specialist kan overwegen.

Niet-infectueuze inflammatoire effusies wijzen op een onderliggende oorzaak; dit kan auto-immuun (reumatische artritis, systemische lupus) zijn of een reactie op een stimulus zoals weefselnecrose of radiotherapie. Ontsteking is variabel en mesotheelcellen kunnen een spectrum van afwijkingen vertonen, gewoonlijk een reeks vormen, hetgeen een goedaardige aandoening aangeeft.

Maligne effusies zijn de grootste zorg in de cytologische beoordeling van effusies van een lichaamsholte. De cytoloog moet op de hoogte zijn van het vroegere en huidige ziektebeeld en kan geholpen worden door de kennis van de chemische onderdelen van het vocht en van de macroscopische beeld van het sereuze vocht (helder, bloederig, gedeeltelijk gestold) als een voorbereiding op het microscopisch onderzoek. De sleutel tot de diagnose van een maligne effusie bestaat uit de identificatie van een afzonderlijke celpopulatie die verschilt van de goedaardige mesotheelcellen op de achtergrond. Deze kunnen voorkomen als een uniforme populatie van maligne cellen (in het geval van mesothelioma’s) of als een secundaire of vreemde popululatie tegen een achtergrond van reactieve mesotheel cellen (in het geval van gemetastaseerde tumoren).

De meest voorkomende tumoren in de mannelijke borstholte zijn metastatische adenocarcinomen van de long, gevolgd door gemetastaseerde gastro-intestinale tumoren. Bij vrouwen komt het gemetastaseerd mammacarcinoom het meest voor, gevolgd door tumormetastasen van de longen en ovaria. Bij peritoneale effusies is de meest voorkomende metastatische tumor bij mannen die van het gastro-intestinale kanaal, gevolgd door pancreas- en longtumoren. Bij vrouwen is de meest voorkomende metastase die van de eierstokken, gevolgd door gastro-intestinale en pancreatische metastasen ¹⁴. Pericardiale effusies kunnen ook voorkomen als gevolg van gemetastaseerde maligniteiten in het pericardium.

Cytologie
Ervaren cytologen/cytologisch analisten erkennen dat er geen harde en vaststaande regels zijn in de cytologie van cellen van deze lichaamsholten en dat aandacht voor klinische informatie naast de cytologische criteria noodzakelijk is om de beste diagnose te kunnen stellen. Soms kunnen speciale kleuringen, immuunhistochemie, flowcytometrie en onderzoeken naar genherschikking, noodzakelijk zijn om tot een diagnose te komen.

Meerdere factoren kunnen cytologische beoordeling bemoeilijken. De aanwezigheid van ontsteking en reactieve mesotheel cellen kan de indruk wekken van een continuüm tussen goedaardige en maligne populaties, waardoor hun aanwezigheid wordt gecamoufleerd. Localisatie in de holte kan maligne cellen isoleren buiten bereik van de naaldaspiratie. Gestolde vloeistof kan maligne cellen zo vastzetten dat ze niet beschikbaar zijn voor cytologische beoordeling. Voor de cytoloog is het soms moeilijk om een definitieve diagnose te stellen als maar een klein aantal maligne cellen aanwezig zijn. Herhaalde aspiratie van vloeistof kan noodzakelijk zijn om tot een nauwkeurige diagnose te komen. Ondanks deze moeilijkheden wordt cytologische beoordeling nog steeds door klinisch specialisten gevraagd als een essentieel onderdeel van het totale onderzoek van alle effusies.

Cytologische kenmerken van adenocarcinoom bevatten driedimensionale, ronde groepen van 20 of meer cellen, de aanwezigheid van zogenaamde tumor-cannonballs, papillaire of acinaire formaties. Sommige metastatische tumoren kunnen andere unieke kenmerken hebben, zoals psammoma lichamen, signet cells of mucine aanmaak. Lymfomen zijn een minder vaak voorkomende oorzaak van effusies bij volwassenen, maar naast leukemie is dit de meest voorkomende oorzaak van maligne effusies bij kinderen. Het karakteristieke monomorfe patroon met losse cellen dat kenmerkend is voor lymforeticulaire maligniteiten, vergemakkelijkt de differentiatie van carcinoom, maar het specifieke celtype kan moeilijk zijn vast te stellen zonder voorgeschiedenis van de patiënt, histologische correlaties en/of aanvullende onderzoeken.

Mesotheliale tumoren, minder vaak voorkomend dan adenocarcinomen, kunnen ontstaan in elke willekeurige lichaamsholte, maar komen het vaakst voor in de borstholte. Voorgeschiedenis van de patiënt, vooral blootsteling aan asbest, in combinatie met radiologische- en of middels andere beeldvormende technieken verkregen informatie zoals CT-scan, MRI, PET-scan, echo kunnen een noodzakelijke aanvulling zijn om tot een uiteindelijke diagnose te komen.

Kenmerken van mesothelioom zijn onder andere een uniforme populatie van maligne cellen, die bij nader onderzoek een continuüm kunnen zijn met goedaardige en/of reactieve mesotheelcellen. Cellen kunnen los voorkomen of in grote aggregaten van 20 – 100 cellen. Ze hebben een uniform compact cytoplasma en vergrote, atypische kernen. Door het perifere verstoorde cytoplasma, geven laagjes en aggregaten intercellulaire “vensters” weer, of heldere ruimtes tussen aangrenzende cellen. Deze criteria moeten gezamenlijk gebruikt worden om de nauwkeurigheid van de diagnose te verbeteren. Morfologie kan soms een beperkt aandeel opleveren in deze differentiële diagnose, omdat mesotheliomen glandulaire en papillaire kenmerken kunnen vertonen die lijken op adenocarcinoom. Mesotheliomen kunnen ook als losse cellen of in kleine groepjes voorkomen. De patholoog zou dan over moeten gaan tot een reeks van immuunhistochemische kleuringen om de diagnostische beoordeling te voltooien. Klinisch specialisten moeten ervoor worden gewaarschuwd dat deze studies niet altijd hulp bieden en dat de pathologische bevindingen niet in de weg moet staan van aanvullende diagnostische testen, waaronder thorascopische, mediastinale of open biopsie, als dit nodig is om een diagnose te bewerkstelligen.

BIBLIOGRAFIE
Artikelen :

1. Illei PB, Ladanyi M, Rusch VW, Zakowski MF: The use of CDKN2A deletion as a diagnostic marker for malignant mesothelioma in body cavity effusions. Cancer (Cancer Cytopathol) 2003;99(1):51-6.
2. Kim SH, Milsom JW, Gramlich TL et al: Does laparoscopic vs. conventional surgery increase exfoliated cancer cells in the peritoneal cavity during resurrection of colorectal cancer? Dis Colon Rectum 1998; 41(8):971-8.
3. Kobayashi TK, Ueda M, Nishino T, Tamagaki T, Watanabe S, Kushima R: Malignant pleural effusions due to adeno-endocrine-cell carcinoma of the appendix: A case report. Diagn Cytopathol 1997; 16:522-525.
4. Mensch LS, Weller L, Simmons-Arnold L, Gibson PC, Leiman G, Beatty B: GLUT1 antibody staining in thin-layer specimens of benign and malignant body cavity effusions. Acta Cytol 2002; 46(5):813-8.
5. Stopyra GA, Warhol MJ, Multhaupt HAB: Utility of CK7 and CK20 immunohistochemistry in the detection of synchronous breast and colon carcinoma in a pleural effusion: A case report and supporting survey of archival material. Diagn Cytopathol 2001;25(1):54-8.
6. Wakely Jr. PE, Menezes G, Nuovo GJ: Primary effusion lymphoma: Cytopathologic diagnosis using in situ molecular genetic analysis for human herpesvirus 8. Mod Pathol 2002;15(9):944-50.
7. Weir MM, Bell DA: Cytologic identification of serous neoplasms in peritoneal fluids. Cancer (Cancer Cytopathol) 2001; 93:309-18.
8. Chhieng DC, Ko EC, Yee HT, Shultz JJ, Dorvault CC, Eltoum IA: Malignant pleural effusions due to small-cell lung carcinoma: A cytologic and immunocytochemical study. Diagn Cytopath 2001; 25(6):356-360.
9. Fetsch PA, Simsir A, Brosky K, Abati A: Comparison of three commonly used cytologic preparations in effusion immunocytochemistry. Diagn Cytopathol 2002;26:61-66.
10. Fetsch PA, Abati A: Immunocytochemistry in effusion cytology: A contemporary review. Cancer (Cancer Cytopathol) 2001; 93(5):293-308.
11. Han AC, Filstein MR, Hunt JV, Soler AP, Knudsen KA, Salazar H: N-cadherin distinguishes pleural mesotheliomas from lung adenocarcinomas: a ThinPrep immunocytochemical study. Cancer 1999; 87(2):83-6.
12. Schofield K, D’Aquila T, Rimm DL: The cell adhesion molecule, E-cadherin, distinguishes mesothelial cells from carcinoma cells in fluids. Cancer (Cancer Cytopathol) 1997; 81: 293-298.
13. Florentine BD, Sanchez B, Raza A et al: Detection of hyperdipliod malignant cells in body cavity effusions by fluorescence in situ hybridization on ThinPrep slides. Cancer 1997; 81:299-308.

Tekstboeken :

14. Tao, Liang-Che: Cytopathology of Malignant Effusions. Chicago, IL. ASCP Press, 1996.

Terug naar begin