Urinewegcytologie

INLEIDING

De urinewegen bestaan uit de nieren, de ureters, urineblaas en de urethra. Het basale gedeelte van de urineblaas bevat het trigonum, een driehoekig gebied met de apex naar voren gericht. De urethra verlaat de blaas bij de apex van het trigonum. De vrouwelijke urethra heeft een korte opening naar het voorhof achter de clitoris. De mannelijke urethra loopt achter de prostaat en de penis langs.

Het nierbekken, de ureters, de blaas en de urethra zijn bekleed met een speciaal en uniek epitheel, het urotheel of transitioneel epitheel. Het urothelium bestaat uit een basislaag met kubusvormige cellen die rust op het basismembraan, tussenliggende lagen en een oppervlaktelaag met cellen die ook wel aangeduid worden als paraplucellen, die vrij groot zijn en die meerdere kernen kunnen hebben. Het urothelium heeft de unieke eigenschap dat het een barrière vormt voor de giftige urine, waardoor deze niet door kan lekken, en het kan krimpen en uitzetten, dit in verband met de normale fysiologische functie van de blaas.

Het trigonum in de blaas kan bij 50% van de volwassen vrouwen en bij een bepaald gedeelte van de mannelijke blaas bekleed zijn met squameus epitheel. Gebieden met slijmproducerend epitheel zijn ook aanwezig.

Monsterverzameling
Uitgeplaste urine: is het meest gangbaar verkregen urinemonster. Uitgeplaste urine kan zijn:

  • Willekeurig uitgeplast
  • Uitgeplast na hydratie
  • Gedurende 24 uur verzameld
  • Verzameld uit intestinale kanalen

Het meest bruikbare urinemonster voor de vaststelling van neoplastische cellen, is willekeurig uitgeplaste urine, ten minste 3 monsters verzameld gedurende 2 weken. Monsters uit intestinale kanalen moeten zo recent mogelijk zijn.

Spoelingen
Spoelingen kunnen verkregen worden uit de blaas, ureters, nierbekken, blinde urethra’s, neoblazen en intestinale kanalen. De procedure bestaat uit spoelen met 50 ml zoutoplossing vóór blaasmanipulatie of biopsie.

Borstelen
Borstelmonsters kunnen verkregen worden uit de blaas of uit met urothelium beklede structuren. Na monsterverzameling kan het borstelmonster direct op het objectglaasje worden aangebracht (directe uitstrijk) of gespoeld in Cytolyt® voor een ThinPrep® preparaat.

Spoel- en borstelmonsters lijken vaak meer cellen te bevatten dan monsters van uitgeplaste urine, hoewel diagnostische elementen soms alleen in uitgeplaste urine voorkomen.

Normale elementen in urinecytologie
Urinecytologie is normaal gesproken vereist bij patiënten met onverklaarde hematurie, irritatie bij het plassen, patiënten met verdenking van blaaskanker en bij patiënten die onder controle staan voor terugkerende blaaskanker.

Normale urotheelcellen
Normale urotheelcellen zijn meest voorkomende cellulaire elementen die variëren in aantal, grootte en vorm. Deze cellen kunnen voorkomen als mononucleaire cellen die columnair, kubusvormig en parabasaal of veelvlakkig kunnen zijn. De paraplucellen zijn groot, kunnen meerkernig zijn en kunnen een vlak of gebogen oppervlak vertonen, al naar gelang het lumen van de blaas. Het cytoplasma kan verschillende kleuringeigenschappen hebben, variërend van blauw tot grijs en vertoont soms fijne vacuolisatie. De kernen zijn gecentraliseerd met fijne granulaire chromatine en kleine nucleoli. De kernen kunnen verschillen in vorm van rond tot ovaal. Tweekernigheid komt regelmatig voor. Grote paraplucellen komen gewoonlijk voor in monsters van de ureter of het nierbekken. Cilindervormige cellen komen gewoonlijk voor in borstelmonsters van de blaas, en er wordt gedacht dat deze van oorsprong urotheel zijn. Deze cellen vertonen dunne cytoplasmische uitlopers en kunnen los of in clusters voorkomen.

Urotheelclusters en papillaire fragmenten
Ongeveer 20% van de normale uitgeplaste urinemonsters kan urotheelclusters bevatten. Dit wordt vooral aangetroffen bij blaasspoelingen, gekatheriseerde urine en borstelmonsters, doordat het urothelium geneigd is af te schilferen. De interpretatie van papillair urotheel neoplasma moet voorzichtig worden uitgevoerd en moet worden gecorreleerd met andere bevindingen. Men moet er aan denken dat urotheelclusters vaak worden aangetroffen in instrumenteel verkregen gekatheriseerde urine, blaasspoelingen en spoelingen en borstelmonsters van de ureter en het nierbekken. De clustercellen vertonen kernen die hyperchromatisch of bleek lijken en kunnen een of meerdere nucleoli bevatten. Soms ziet men een kapje paraplucellen aan een kant van deze clusters. De aanwezigheid van deze clusters kan een diagnostische valkuil zijn, en de diagnose kanker moet niet gesteld worden bij afwezigheid van de gewijzigde kern/cytoplasmaratio en de chromatinestructuur.

Plaveisel- en glandulaire cellen
Plaveiselcellen kunnen als contaminant van de uitwendige genitalia aanwezig zijn of kunnen optreden als een component van de normale blaas, uitgescheiden door het trigonum. De aantallen kunnen variëren. Secretoire cilindervormige cellen en cellen van intestinale metaplasie kunnen gezien worden als onderdeel van normale metaplastische verandering of als component van cystitis glandularis.

Overige bevindingen
Urinemonsters zijn normaal gesproken vrij van bloed en ontstekingsproducten. Hun aanwezigheid kan wijzen op trauma, infectie of tumor. De ontsteking wordt gereduceerd met ThinPrep en de bloedcellen kunnen op de achtergrond gelyseerd lijken. De aanwezigheid van eosinofiele clusters kan in verband worden gebracht met door medicijnen opgewekte interstitiële cystitis.

Renale tubulaire cellen en renale afgietsels
Hyaline en granulaire afgietsels kunnen zelfs gezien worden bij patiënten zonder duidelijke aanwijzing van renale pathologie. Hyaline afgietsels bestaan uit amorf eosinofoel proteïneachtig materiaal, terwijl de granulaire afgietsels bestaan uit gedegenereerde renale tubulaire cellen. Renale tubululaire cellen zijn kleine cilindervormige cellen die voorkomen in laagjes of als losse cellen.

Prostatische cellen en cellen van zaadblaasjes
Prostatische cellen komen voor in kleine laagjes kubusvormige cellen met ronde kernen en soms kleine nucleoli. De cellen van zaadblaasjes kunnen op duidelijk atypische wijze voorkomen en bevatten goudbruin pigment in het cytoplasma. Men kan ook sperma en corpora amylacea in deze omgeving aantreffen. Corpora amylacea zijn gelamineerde niet-verkalkte lichamen.

Bolvormige of hyaline inclusielichamen
Er bevinden zich vaak rode of blauwe bolvormige inclusies in urotheelcellen. Deze vertegenwoordigen degeneratieve veranderingen en zijn niet viraal van oorsprong.

Kristallen in urinemonsters kunnen afleidend werken. Specifieke identificatie van deze kristallen is niet vereist voor urinecytologie, en is een onderdeel van de gangbare urine analyse.

Ileal conduit-urine
Ileal conduit-urine wordt gewoonlijk voor controledoeleinden verkregen. Omdat het slijmvlies van de colon wordt blootgesteld aan een vijandige en giftige omgeving, overheersen degeneratieve veranderingen. De cellen lijken op macrofagen, er is karyorrhexis en pyknose en er zijn overvloedige rode inclusies aanwezig in het cytoplasma. Cytoplasmisch materiaal en bacteriën zijn op de achtergrond te zien. De vaststelling van maligniteit kan in dit kader een probleem zijn. De diagnose zou gebaseerd moeten worden op cellen met karakteristieke kenmerken van maligniteit.

Urinecytologie bij benigne aandoeningen
Infectie
Inflammatoire aandoeningen, zoals een bacteriële infectie, kunnen in verband gebracht worden met een verhoogd aantal neutrofielen, reactieve veranderingen in urotheelcellen zoals nucleaire vergroting, opvallende nucleoli, en zelfs achtergrondbacteriën. Er kan necrose en degeneratie voorkomen.

Granulomateuze inflammatie
Het komt heel zelden voor dat we scherp afgebakende granulomen zien. Granulomen kunnen worden waargenomen in het kader van tuberculose, BCG behandeling en na een operatie. Granulomen kunnen langwerpige histiocyten met palissaden vertonen met of zonder reuzencellen en necrose.

Fungale infecties
Candida is de meest voorkomende schimmelinfectie en wordt gezien als pseudohyphae of sporen. Het kan voorkomen als een contaminant van de vagina bij vrouwelijke patiënten. De aanwezigheid echter van fungale organismen in gevallen van niertransplantatie of immuunonderdrukking, geeft een duidelijke infectie aan en vereist de juiste behandeling.

Virale infectie
Gangbare virale infecties in cytologie van de urinewegen zijn het cytomegalovirus, herpesvirus en polyomavirus die voorkomen bij immuunonderdrukking als gevolg van AIDS, niertransplantatie of kankerbehandeling.

  • CMV Wordt gekenmerkt door grote basofiele intranucleaire inclusies, omgeven door een halo en marginatie van chromatine. Dit gaat gepaard met cytomegalie en cytoplasmische inclusies.
  • Herpes virus resulteert in meerkernige cellen, met matglaskernen die molding vertonen en soms eosinofiele intranucleaire inclusies.
  • Menselijk polyomavirus Infectie met het polyomavirus vindt plaats in een vroeg levensstadium. Activering gebeurt in het kader van immuunonderdrukking als gevolg van transplantatie, chemotherapie, AIDS, diabetes, enz. De geïnfecteerde cellen variëren in grootte. De inclusies van het polyomavirus zijn grotendeels ondoorzichtige intranucleaire inclusies die de kern opvullen. Andere kernen kunnen een netvormig patroon laten zien van chromatine, als gevolg van het lekken van virale deeltjes. Wijzigingen in het polyomavirus kunnen worden aangezien voor urotheelkanker en daarom worden deze cellen “decoycellen” genoemd. Polyomavirus kan naast kanker voorkomen.
  • Parasitaire infecties :Eitjes van de parasitaire zuigworm kunnen voorkomen, vooral in gebieden waar deze wormen endemisch zijn of bij personen die afkomstig zijn uit dergelijke gebieden. Deze worden in verband gebracht met squameuze metaplasie van het urothelium (leukoplakia) en plaveiselcelcarcinoom.
  • Reactieve/reparatieve veranderingen

  • Urine lithiase : De aanwezigheid van stenen kan resulteren in grote urotheelclusters en papillaire fragmenten, met duidelijke variatie in de vorm en grootte van de urotheelcellen en hyperchromasie. Soms is de atypie die verband houdt met lithiase zo ernstig, dat verder onderzoek om maligniteit uit te sluiten, noodzakelijk is. Cytologisch gezien is er een nucleaire vergroting, pleiomorfisme, toegenomen N/C-ratio, grof dicht chromatine, prominente nucleoli, soms mitoses, degeneratie en necrose.
  • Effect chemotherapie : Cyclofosfamide produceert duidelijke cytologische atypie als gevolg van de concentratie en uitscheiding van het medicijn in de urine. Dit veroorzaakt duidelijke cellulaire vergroting met vergrote excentrische kernen, onregelmatige kernmembranen, hyperchromasie en grof chromatine. Er kunnen grote en onregelmatige nucleoli voorkomen. Meerkernigheid komt veel voor. Het cytoplasma is gevacuoliseerd. Er is sprake van nucleaire pyknose en karyorrhexis.Busulfan dit kan wat cytologische atypie veroorzaken en kan hooggradige urotheelkanker nabootsen. Intravesiculaire stoffen waaronder thiotepa, mitimycine en BCH hebben relatief een mild effect op urotheelcellen en kunnen resulteren in meerkernigheid, gladde kerncontouren en meervoudige kleine nucleoli. Het cytoplasma laat vacuolen zien.
  • Veranderingen door bestraling : Veranderingen door bestraling worden in verband gebracht met cytomegalie met een lage N/C-ratio. Meerkernigheid en macronucleoli kunnen waargenomen worden. Er is sprake van nucleaire en cytoplasmische vacuolisatie. Cytoplasmische eosinofilie en polychromasie zijn karakteristiek. Dit kan vergezeld gaan van inflammatoire cellen en materiaal op de achtergrond.
  • Lasertherapie of catheterisatie effect Deze behandelingen kunnen de cellen er spoelvormiger en langwerpiger uit laten zien.

Urotheeltumoren
Urotheeltumoren kunnen papillair of niet-papillair zijn, en kunnen voortkomen uit het urothelium in de blaas, ureters of het nierbekken. Ongeacht de oorsprong hebben ze allemaal bepaalde eigenschappen gemeen. Het is niet ongewoon om patiënten te hebben waarbij alle gebieden van de urinewegen betrokken zijn bij synchrone of metachrone tumoren. De huidige WHO/ISUP classificatie deelt urotheelneoplasmen in:

  • Papilloom
  • Papillair urotheel neoplasma van laagmaligne potentieel (PUNLMP)
  • Laaggradig urotheliaal carcinoom
  • Hooggradig urotheliaal carcinoom

Hooggradig urotheliaal carcinoom
Cytologisch gezien zijn de hooggradige urotheliaal carcinomen relatief gemakkelijk vast te stellen met een hoge mate van gevoeligheid en specificiteit door de aanwezigheid van anaplastische cellen. Er zijn soms cellulaire preparaten te zien met overvloedige atypische urotheelclusters en losse maligne cellen op de achtergrond. Soms kunnen de monsters weinig materiaal bevatten. De cellen hebben een hoge N/C-ratio, met duidelijke pleomorfismen. De kernen zijn vaak excentrisch met hyperchromatisch grof chromatine en grote onregelmatige nucleoli. Het kernmembraan is verdikt en soms worden mitosen waargenomen. Het cytoplasma is slecht afgebakend en cyanofiel.

Laaggradig urotheliaal carcinoom
In het algemeen heeft het laaggradige urotheliaal carcinoom een lage diagnostische gevoeligheid en specificiteit. Deze tumoren worden cytologisch gekenmerkt door toegenomen celrijkdom en de aanwezigheid van een verhoogd aantal urotheelclusters die wel of niet papillair zijn. De cellen in deze clusters hebben een hoog N/C-ratio met kernen die uit het cytoplasma puilen. De kernen zijn onregelmatig en het kan er op lijken dat ze inkepingen of groeven hebben. Chromatine is fijnkorrelig en gelijkmatig verdeeld. Nucleoli zijn onduidelijk of afwezig.

Papillair urotheliaal neoplasma van laagmaligne potentieel (PUNLMP)
Er zijn geen betrouwbare cytologische criteria voor de diagnose van deze tumoren. Ze kunnen overvloedige urotheelclusters hebben en papillaire bladeren met cytologische kenmerken die niet te onderscheiden zijn van laaggradige urotheelkanker, instrumentgebruik of door stenen veroorzaakt artefact.

Carcinoom in situ (CIS)
CIS is een platte laesie en is de voorloper van de meeste invasieve urotheelkankers. Cytologie speelt een belangrijke rol bij het vaststellen van urotheliaal carcinoom in situ, omdat deze laesies multifocaal kunnen zijn en niet zichtbaar bij een cytoscopie. De cytologische kenmerken zijn fundamenteel die van een hooggradige TCC waarbij de cellen verstrooid lijken of smalle clusters vormen. De cellen zijn groot met een hoge N/C-ratio en excentrische hyperchromatische kernen met prominente nucleoli. Er kan verdenking van invasie zijn als tumorcellen in verband worden gebracht met diathese, maar het moet benadrukt worden dat een duidelijke diagnose van CIS tegenover invasie niet via cytologie alleen gedaan kan worden.

Overige soorten maligniteit
Plaveiselcarcinoom
Plaveiselcarcinoom komt zelden voor in de Verenigde Staten. Het is sterk gekoppeld aan schistosomiase. In dit kader zijn de tumoren gewoonlijk goedgedifferentiëerd. Dikwijls hebben urotheelcarcinomen focale squameuze differentiatie waarbij men alleen maligne plaveiselcellen in urinecytologie waarneemt.

Men kan kernloze plaveiselcellen zien, samen met kernhoudende en duidelijk atypische plaveiselcellen. De cellen kunnen duidelijk nucleair pleomorfisme vertonen, met compacte hyperchromatische kernen en macronucleoli. Het cytoplasma kan overvloedig zijn en kan spoel- en kikkervisachtige vormen aannemen. Intercellulaire bruggen en keratohyaline korrels kunnen waargenomen worden, samen met keratineparels. De niet-keratiniserende plaveiselcelcarcinomen kunnen moeilijker onderscheiden worden van urotheliaal carcinoom.

Adenocarcinoom
Primaire adenocarcinomen van de blaas zijn zeldzaam, ze vormen minder dan 2% van alle soorten blaaskanker. De cellen hebben typische kenmerken van maligniteit met grote excentrisch gelegen kernen met open chromatine en prominente nucleoli. Het cytoplasma kan overvloedig zijn en kan mucinevacuolen vertonen. Adenocarcinoomcellen kunnen een component zijn van een hooggradig urotheliaal carcinoom.

Overige tumoren
Soms ziet men kleincellige carcinomen of lymfomen. De diagnose is gebaseerd op traditionele morfologische criteria.

Secundaire tumoren
Heel soms worden cellen van prostatisch adenocarcinoom waargenomen in borstelmonsters van de blaas en urinecytologie. De cellen zijn gewoonlijk in clusters gegroepeerd en vertonen prominente nucleoli. Op eenzelfde manier kunnen nier celcarcinomen heel zelden cellen afstoten die in de urine of borstelmonsters kunnen verschijnen. De cellen zijn gedegenereerd, hebben gevacuoliseerd cytoplasma en grote kernen met prominente nucleoli.

Tumoren van de vrouwelijke geslachtsorganen zoals plaveiselcelcarcinoom en adenocarcinoom van de cervix, en hooggradige epitheeltumoren van de eierstokken en colon, worden ook soms waargenomen door de directe uitbreiding van de tumoren door de blaaswand.

Referenties

  1. Betz SA, See WA, Cohen MB: Granulomatous inflammation in bladder wash specimens after intravesical Bacillus Calmette-Guerin therapy for transitional cell carcinoma of the bladder. Am J Clin Pathol 1993; 99:244-248.
  2. Coleman DV: The cytodiagnosis of human polyoma virus infection. Acta Cytol 1975; 19:93-96
  3. Droese M, Voeth C: Cytologic features of seminal vesicle epithelium in aspiration biopsy smears of the prostate. Acta Cytol 1976; 20: 120-125.
  4. Epstein JI, Amin MB, Reuter VR, Mostofi FK, Bladder Consensus Conference Committee: The World Health Organization/International Society of Urological Pathology Consensus Classification of urothelial (transitional cell) neoplasms of the urinary bladder. Am J Surg Pathol 1998; 22:1435-1448.
  5. Highman W, Wilson E: Urine cytology in patients with calculi. J Clin Pathol 1982; 35: 350-356.
  6. Kahan AV, Coleman DV, Koss LG: Activation of human polyoma virus infection. Detection by cytologic techniques. Am J Clin Pathol 1980; 74:326-332
  7. Koss LG. The cellular and acellular components of the urinary. In Diagnostic cytology of the urinary tract: with histopathologic and clinical correlation. First edition. Koss LG. Philadelphia, New York. Lippincott-Raven, 1996, pp 17-29.
  8. Koss LG. The urinary tract in the absence of cancer. In Diagnostic cytology and its histopathologic bases. Fourth edition. Koss LG, Philadelphia. JB Lippincott. 1992, pp 909-912.
  9. Koss LG, Cytologic manifestation of benign disorders affecting cells of the lower urinary tract. In Diagnostic cytology of the urinary tract: with histopathologic and clinical correlation. First edition. Koss LG, Philadelphia, New York. Lippincott-Raven, 1996, pp 52-55.
  10. Koss LG, Sherman AB, Eppich E: Image analysis and DNA content of urothelial cells infected with human polyoma virus. Anal Quant Cytol 1984; 6:89-94
  11. Murphy WM: Current status of urinary cytology in the evaluation of bladder neoplasms. Hum Pathol 21: 886-896; 1990.
  12. Murphy WM, Soloway MS, Finebaum PJ: Pathological changes associated with topical chemotherapy for superficial bladder cancer. J Urol 1981; 126:461-464.
  13. Raab SS, Lenel JC, Cohen MB: Low grade transitional cell carcinoma of the bladder. Cytologic diagnosis by key features as identified by logistic regression analysis. Cancer 1994; 74: 1621-1626
  14. Rubben H, hering F, Dahm HH, Lutzeyer W: Value of exfoliative urinary cytology for differentiation between uric acid stone and tumor of upper urinary tract. Urol 1982; 22: 571-573
  15. Wiener HG, Vooijs GP, van Hof-Grootenboer B: Accuracy of urinary cytology 163-169.
  16. Wojcik EM, Bassler TJ, Orozco R: DNA polidy of seminal vesicle cells. A potential diagnostic pitfall in urine cytology. Analyt Quant Cytol Histol 1999; 21: 29-34.
  17. Wojcik EM, Miller MC, Wright BC, Veltri RW, O’Dowd GJ: Comparative analysis of DNA content in Polyoma Virus infected urothelial cells, urothelial dysplasis and transitional cell carcinoma, 1997, Anal Quant Cytol Histol 19: 430-436.
  18. Wojcik EM, Brownlie RJ, Bassler TJ, Miller MC: Superficial urothelial cells (umbrella cells0 – a potential cause of abnormal DNA ploidy results in urine specimens. Analyt Quant Cytol Histol 2000:411-415.

Terug naar begin

Terug naar de Inhoudsopgave

CytologyStuff