Cytologie de l'appareil urinaire

INTRODUCTION

L’appareil urinaire se compose des reins, des uretères, de la vessie et de l’urètre. La partie basale de la vessie contient le trigone, zone triangulaire dont le sommet est dirigé vers l’avant. L’urètre quitte la vessie au sommet du trigone. Chez la femme, l’urètre possède une courte ouverture dans le vestibule situé derrière le clitoris. Chez l’homme, il traverse la prostate et le pénis.

Le bassinet du rein, les uretères, la vessie et l’urètre sont tapissés d’un épithélium unique et hautement spécialisé appelé « urothélium » ou épithélium transitionnel. L’urothélium se compose d’une couche basale de cellules cuboïdales reposant sur la membrane basale, de couches intermédiaires et d’une couche superficielle de cellules (appelées cellules « parapluie ») relativement grandes et pouvant avoir plusieurs noyaux. Il présente la particularité de former une barrière entre l’urine toxique, d’empêcher les fuites et de se contracter/dilater en suivant la fonction physiologique normale de la vessie.

Chez 50 % des femmes adultes et chez une proportion moindre d’hommes, le trigone de la vessie est tapissé d’un épithélium malpighien. Des zones d’épithélium produisant du mucus peuvent également être présentes.

Recueil des échantillons
La miction représente: le moyen le plus rapide d’obtenir un échantillon d’urine. Voici les différentes méthodes de recueil de l’urine :

• Miction aléatoire
• Miction après hydratation
• Prélèvement sur 24 heures
• Prélèvement à partir d’une vessie iléale

La miction aléatoire constitue le meilleur moyen de détecter des cellules néoplasiques (au minimum 3 échantillons prélevés sur 2 semaines). Les échantillons provenant d’une vessie iléale doivent être aussi frais que possible.

Lavages
Les lavages peuvent être obtenus à partir de la vessie, des uretères, du bassinet, des urètres aveugles, des néo-vessies et des voies intestinales. La procédure implique l’injection de 50 ml de solution saline avant la manipulation de la vessie ou la biopsie.

Brossages
Les brossages peuvent être obtenus à partir de la vessie ou des voies excrétrices urinaires. Après le prélèvement, la brosse peut être directement appliquée à la lame (frottis directs) ou rincée dans du Cytolyt^®pour préparation ThinPrep^®.

Les lavages et brossages ont tendance à être plus cellulaires que les échantillons d’urine mictionnelle, même si certains éléments diagnostiques peuvent n’apparaître que dans la miction.

Éléments normaux en cytologie urinaire
Une étude cytologique urinaire est demandée chez les patients souffrant d’une hématurie inexpliquée, d’un symptôme d’irritation mictionnelle, chez les patients soupçonnés de souffrir d’un cancer de la vessie et chez les patients faisant l’objet d’une surveillance pour récidive.

Cellules urothéliales normales
Les cellules urothéliales normales constituent l’élément cellulaire prédominant. Leur nombre, taille et forme varient considérablement. Ces cellules peuvent avoir l’aspect de cellules mononucléaires prismatiques, cuboïdes, parabasales ou polyédriques. Les cellules parapluie sont grandes, éventuellement multinucléées et peuvent présenter une surface plate ou convexe correspondant à la lumière de la vessie. Le cytoplasme peut prendre une coloration variable allant du bleu au gris et présente parfois une vacuolisation fine. Les noyaux se trouvent au centre, avec une chromatine finement granulaire et de petits nucléoles. Les noyaux sont de forme variable (rond à ovoïde). La binucléation est courante. Les cellules parapluie géantes sont généralement présentes dans les échantillons prélevés dans l’uretère ou le bassinet. Les cellules prismatiques, généralement observées dans les lavages vésicaux, semblent être d’origine urothéliale. Elles comportent de minces queues cytoplasmiques et se présentent sous forme isolée ou en groupes.

Groupes urothéliaux et fragments papillaires.
Environ 20 % des échantillons normaux d’urine peuvent contenir des groupes urothéliaux. En raison de la propension de l’urothélium à desquamer, ce résultat peut être considérablement amélioré dans les lavages, les urines obtenues par cathétérisme et les brossages. L’interprétation de néoplasme urothélial papillaire doit être réalisée avec précaution et doit être mise en corrélation avec d’autres résultats. Il faut garder à l’esprit que les amas urothéliaux sont fréquents dans les urines obtenues par cathétérisme, les lavages vésicaux, ainsi que dans les lavages et brossages des uretères et du bassinet. Le noyau des cellules présentes dans les amas peut paraître hyperchromatique ou pâle et peut contenir un ou plusieurs nucléoles. On peut parfois observer des cellules parapluie sur un côté de ces amas. La présence de ces amas peut constituer un piège diagnostique. Le diagnostic de cancer ne doit pas être établi en l’absence d’altération du rapport nucléo-cytoplasmique et de la texture chromatinienne.

Cellules malpighiennes et glandulaires
La présence de cellules malpighiennes peut indiquer une contamination des organes génitaux externes ou représenter un composant vésical normal provenant du trigone. Leur nombre est variable. Des cellules prismatiques sécrétoires et des cellules provenant d’une métaplasie intestinale peuvent être observées dans le cadre d’un phénomène métaplasique normal ou d’une cystite glandulaire.

Résultats divers
Les échantillons d’urine sont normalement exempts de sang et d’inflammation. Leur présence peut être une indication de lésion, d’infection ou de tumeur. Sur la lame ThinPrep, l’inflammation est réduite et les globules sanguins peuvent sembler lysés dans le fond. La présence d’éosinophiles peut être associée à une cystite interstitielle d’origine médicamenteuse.

Cellules tubulaires rénales et cylindres rénaux
Des cylindres hyalins et granuleux peuvent être présents sans signe manifeste de pathologie rénale. Les cylindres hyalins se composent de matériel protéique éosinophile amorphe, tandis que les cylindres granulaires se composent de cellules tubulaires rénales dégénérées. Les cellules tubulaires rénales sont de petites cellules prismatiques présentes en amas ou sous forme isolée.

Cellules prostatiques ou des vésicules séminales
Les cellules prostatiques siègent dans de petits amas de cellules cuboïdes à noyau arrondi et petits nucléoles occasionnels. Les cellules des vésicules séminales peuvent sembler très nettement atypiques et contenir un pigment brun doré dans le cytoplasme. Dans ce contexte, on peut également observer du sperme et des corps amylacés (corps non calcifiés stratifiés).

Inclusions globulaires ou hyalines
Les cellules urothéliales contiennent fréquemment des inclusions globulaires rouges ou bleues. Ces inclusions représentent une dégénérescence et ne sont pas d’origine virale.

La présence de cristaux dans les échantillons d’urine peut occasionner une gêne. L’identification spécifique de ces cristaux fait partie de l’examen de routine des urines. Elle n’est pas obligatoire en cytologie urinaire.

Urine de vessie iléale
L’urine de vessie iléale est généralement obtenue à des fins de surveillance. Comme la muqueuse colique est exposée à un environnement hostile et toxique, les phénomènes dégénératifs prédominent. Les cellules ressemblent à des macrophages, on note une caryorrhexis, une pycnose et des inclusions rouges abondantes dans le cytoplasme. Des débris cytoplasmiques et des bactéries sont identifiables dans le fond. La détection d’une tumeur maligne peut alors être complexe. Le diagnostic doit reposer sur l’identification de cellules présentant des critères caractéristiques de malignité.

Cytologie urinaire dans les pathologies bénignes
Infection
Les conditions inflammatoires (comme les infections bactériennes) peuvent être associées à une augmentation du nombre de neutrophiles et à des phénomènes réactionnels dans les cellules urothéliales (augmentation de la taille nucléaire, nucléoles proéminents, présence de bactéries dans le fond, etc.) Une nécrose et une dégénérescence peuvent se produire.

Inflammation granulomateuse
Il est extrêmement rare d’observer des granulomes bien définis. On note la présence de granulomes dans les cas de tuberculose, de traitement par le BCG et après une intervention chirurgicale. Les granulomes peuvent présenter des histiocytes allongés en palissade avec ou sans cellules géantes et nécrose.

Mycoses
Les Candida constituent la cause la plus fréquente de mycose et se présentent sous la forme de pseudo-hyphes ou de spores. Chez la femme, ils peuvent signaler une contamination vaginale. En revanche, en cas de greffe de rein ou de traitement immunosuppresseur, la présence d’organismes fongiques reflète une véritable infection nécessitant un traitement approprié.

Infection virale
Les infections virales couramment observées en cytologie urinaire sont le cytomégalovirus, le virus de l’herpès et le virus du polyome associé à un traitement immunosuppresseur (SIDA, greffe de rein ou cancer).

• CMV : caractérisé par de grandes inclusions intranucléaires basophiles entourées d’un halo et par une margination de la chromatine. On note également la présence d’une cytomégalie et d’inclusions cytoplasmiques.
• Virus de l’herpès : multinucléation, noyaux moulés d’aspect verre dépoli et inclusion intranucléaire éosinophile occasionnelle.
• Virus du polyome humain : Le virus du polyome est acquis pendant les premières années de la vie. Son activation se produit en cas d’immunosuppression due à une greffe, une chimiothérapie, au SIDA, au diabète, etc. La taille des cellules infectées est variable. Des inclusions intranucléaires opaques basophiles occupent principalement le noyau. D’autres noyaux peuvent présenter une chromatine d’aspect réticulaire due au passage de particules virales. Comme les changements associés à ce virus peuvent être confondus avec un cancer urothélial, ces cellules sont appelées « cellules de Decoy ». Le virus du polyome peut coexister avec un cancer.
• Parasitoses : On peut noter la présence d’œufs de schistosome, en particulier dans les zones endémiques ou dans les populations d’immigrés aux Etats-Unis.

Phénomènes réactionnels/Réparation

• Lithiase urinaire : La présence d’une lithiase peut se traduire par d’importants groupes urothéliaux et des fragments papillaires avec des cellules urothéliales de forme et de taille très variables et hyperchromasie. Parfois, l’atypie associée à la lithiase est tellement grave que des examens supplémentaires sont nécessaires pour exclure une interprétation de tumeur maligne. D’un point de vue cytologique, on note les critères suivants : augmentation de la taille nucléaire, pléomorphisme, augmentation du rapport N/C, chromatine dense grossière, nucléoles proéminents, mitoses occasionnelles, dégénérescence et nécrose.
• Chimiothérapie : La cyclophosphamide produit une atypie cytologique marquée due à la concentration et à l’élimination du médicament dans l’urine, ce qui se traduit par une augmentation de la taille cellulaire, des noyaux excentrés augmentés en taille, des membranes nucléaires irrégulières, une hyperchromasie et une chromatine grossière. De larges nucléoles irréguliers peuvent être observés. La multinucléation est courante. Le cytoplasme est vacuolisé. On note une pycnose et une caryorrhexis nucléaires. Le busulfan peut provoquer une atypie cytologique et imiter un cancer urothélial de haut grade. Les agents intravésicaux (par exemple, thiotépa, mitomycine, BCG) ont des effets relativement bénins sur les cellules urothéliales et peuvent se traduire par une multinucléation, des contours nucléaires lisses et de petits nucléoles multiples. Le cytoplasme présente des vacuoles.
• Radiothérapie : Les changements dus à la radiothérapie sont associés à une cytomégalie et un faible rapport N/C. On observe une mutlinucléation, des macronucléoles, ainsi qu’une vacuolisation nucléaire et cytoplasmique. L’éosinophilie et la polychromasie cytoplasmiques sont caractéristiques. Possibilité de cellules et débris inflammatoires dans le fond.
• Traitement par rayons laser ou par cautérisation : Ces traitements peuvent conférer un aspect fuselé ou allongé aux cellules.

Tumeurs urothéliales
Les tumeurs urothéliales peuvent être papillaires ou non papillaires et prendre naissance dans l’urothélium de la vessie, des uretères ou du bassinet. Quels que soient les mécanismes d’origine, elles présentent toutes des caractéristiques communes. Il n’est pas rare de trouver des patients chez lesquels toutes les zones de l’appareil urinaire sont touchées par des tumeurs synchrones et métachrones. Voici la classification adoptée par l’OMS/ISUP pour les néoplasmes urothéliaux :

• Papillome
• Carcinome urothélial papillaire de faible malignité (PUNLMP)
• Carcinome urothélial de bas grade
• Carcinome urothélial de haut grade

Carcinome urothélial de haut grade
D’un point de vue cytologique, les carcinomes urothéliaux de haut grade sont relativement faciles à diagnostiquer, avec un degré élevé de sensibilité et de spécificité dû à la présence de cellules anaplasiques. Certaines préparations cellulaires présentent des groupes urothéliaux atypiques abondants et des cellules malignes isolées dans le fond. Il peut arriver que les échantillons soient clairsemés. Les cellules présentent un rapport N/C élevé et un pléomorphisme marqué. Les noyaux sont souvent excentrés, la chromatine grossière hyperchromatique et les nucléoles larges et irréguliers. La membrane nucléaire est épaissie et des mitoses peuvent parfois être observées. Le cytoplasme est mal délimité et cyanophile.

Carcinome urothélial de bas grade
Globalement, le carcinome urothélial de bas grade possède une sensibilité et une spécificité diagnostiques faibles. Les caractéristiques cytologiques de ces tumeurs sont : cellularité accrue et présence d’un nombre plus important de groupes urothéliaux éventuellement papillaires. Les cellules qui siègent dans ces groupes présentent un rapport N/C élevé. Les noyaux sortent du cytoplasme, sont irréguliers et peuvent sembler comporter des entailles ou des fentes. La chromatine est granulaire et répartie de façon homogène. Les nucléoles sont peu distincts ou absents.

Carcinome urothélial papillaire de faible malignité (PUNLMP)
Aucun critère cytologique ne permet d’établir un diagnostic fiable pour ces tumeurs. On peut observer des groupes urothéliaux abondants et des papilles présentant des caractéristiques cytologiques impossibles à distinguer d’un cancer urothélial de bas grade ou d’un artefact dû à une exploration instrumentale ou à la présence d’une lithiase.

Carcinome in situ (CIS)
Le CIS est une lésion plate précurseur de la plupart des cancers urothéliaux invasifs. La cytologie joue un rôle important dans sa détection, car ces lésions peuvent être multifocales (ce qui empêche la cytoscopie de les identifier). Les caractères cytologiques sont essentiellement ceux d’un TCC de haut grade dans lequel les cellules semblent dispersées ou forment de petits groupes. Les cellules sont grandes avec un rapport N/C élevé, des noyaux hyperchromatiques excentrés et des nucléoles proéminents. La présence de cellules tumorales associées à une diathèse peut constituer un signe d’invasion, mais il faut savoir que la seule cytologie ne permet pas de rendre un diagnostic sans équivoque de CIS ou d’invasion.

Autres types de tumeurs malignes
Carcinome épidermoïde
Le carcinome épidermoïde est relativement rare aux Etats-Unis. Il est fortement associé à la schistosomiase. Dans cette affection, les tumeurs sont généralement bien différenciées. Le carcinome urothélial peut souvent avoir une différenciation malpighienne focale et l’on observe uniquement les cellules malpighiennes malignes dans l’étude cytologique des urines.

On peut observer des cellules malpighiennes anucléées associées à des cellules malpighiennes nucléées et nettement atypiques. Les cellules peuvent afficher un net pléomorphisme nucléaire avec des noyaux hyperchromatiques denses et des macronucléoles. Le cytoplasme peut être abondant et fuselé ou en forme de têtard. Des ponts intercellulaires et granules kératohyalines sont accompagnés de perles de kératine. Le carcinome malpighien non kératinisé peut s’avérer plus complexe à différencier de son homologue urothélial.

Adénocarcinome
Les adénocarcinomes primitifs de la vessie sont rares, représentant mois de 2 % de l’ensemble des cancers de la vessie. Les cellules présentent des traits caractéristiques de malignité avec de grands noyaux excentrés, une chromatine ouverte et des nucléoles proéminents. Le cytoplasme peut être abondant et peu comporter des vacuoles de mucus. Les cellules d’adénocarcinome peuvent constituer un composant du carcinome urothélial de haut grade.

Autres tumeurs
On peut parfois observer des carcinomes ou lymphomes à petites cellules dont le diagnostic se base sur des critères morphologiques traditionnels.

Tumeurs secondaires
Dans de rares cas, des cellules d’adénocarcinome prostatique peuvent être observées dans les lavages vésicaux et examens cytologiques urinaires. Ces cellules sont généralement organisées en groupes et présentent des nucléoles proéminents. De même, le carcinome des cellules rénales peut (rarement) diffuser des cellules qui peuvent apparaître dans l’urine ou les lavages. Ces cellules sont dégénérées, présentent un cytoplasme vacuolisé, de grands noyaux avec nucléoles proéminents.

Enfin, on signale parfois des tumeurs des organes génitaux féminins (par exemple, carcinome malpighien et adénocarcinome du col de l’utérus), ainsi que des tumeurs épithéliales de haut grade de l’ovaire et du colon dues à l’extension directe des tumeurs via la paroi de la vessie.

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