穿刺吸引細胞診
甲状腺
Helen H. Wang, MD, DrPH
はじめに
甲状腺結節は、よくみられる臨床所見で、年間発生率は4～8%とみられています[1] 。常に、1千万～2千万人のアメリカ人が、臨床的に検出可能な甲状腺結節に罹患していることになります[1]甲状腺穿刺吸引細胞診（FNA）は、安全で安価であり、どの検査方法よりも、手術適応を決める検査方法として優れているため、甲状腺結節のみつかった患者に最初に実施する検査となっています.[2] このため、甲状腺FNA標本は、細胞診検査室で最も頻繁に遭遇するタイプのFNA標本になります。1970年代以来、広く受け入れられて実施されてきましたが、甲状腺FNA標本の処理方法と報告様式に関しては、未だに議論が続いています。
検体採取と処理
甲状腺FNA標本は、病変の大きさにより、触診、超音波エコーなどで確認しながら採取します。いずれにしても処理は同じです。 吸引物から従来の直接塗抹標本を作製するか、吸引物を保存液に流し込んで液状標本を作製するかのどちらかです。甲状腺FNAに関して、ThinPrep® 法による標本と従来の塗抹標本との精度を比較する試験が2件実施されており、この2つの処理方法による甲状腺腫瘍の検出精度は同程度であるという一致した結果が得られています[3, 4] 。ただ、この試験のうち1件では、ThinPrep法による標本は、直接塗抹より組織学的診断との相関が全体に低いことが示されており、特に慢性リンパ球性甲状腺炎の検出で相関が低くなっています（ThinPrep 62%に対して、直接塗抹は92%）。[4]また、ThinPrep標本では、散在性コロイドや 水様コロイドを検出できないとする報告もあります[3、5]Tuleckeらの試験では、ThinPrep標本で認められる「ティッシュペーパー様物質」は、組織診でみられる豊富なコロイドの存在と相関があり、水様コロイドの存在を示すものであると考えられることが明らかにされています。 [6]。全般的に、ThinPrep標本では従来の塗抹標本より、コロイドの量が少なくなるようです。しかし、ThinPrep法は、アルコール固定か風乾かに関係なく、乳頭癌診断の決め手となる核の特徴を明らかにする能力に関して、従来の塗沫法より優れています。このほか、ThinPrep標本では、濾胞がシート状、集塊などの濾胞細胞の集団を形成しているのか、孤立的に存在しているのかを従来の塗沫法と異なり即座に呈示することができると考えられます。
報告様式
文献に報告様式が多数提案され使用されてきています。私たちは、組織像で癌を検出する可能性に基づく報告様式が、病理専門医、臨床医双方に役立つものであると考えています。
悪性腫瘍陽性
この区分では、切除片に、ほぼ100%の頻度で悪性腫瘍が見つかります。乳頭癌は、甲状腺で最もよくみられる悪性腫瘍で、核に特異的な特徴があり、細胞診標本で簡単に確認することができます。このほかに高精度に細胞標本から診断がつく悪性腫瘍には、髄様癌、リンパ腫、転移性癌などがあります。乳頭癌は、ThinPrep標本で、過密に凝集する細胞がシート状や乳頭状の集塊を成し、核の腫大および圧排、粉末状クロマチン、核膜の不整形が認められることが特徴的です。このことは、核に溝が生じ核内細胞質封入体がみられ、小型ながら明瞭で好酸性であることの多い核小体が出現していることからもわかります[7] 。乳頭癌とは対照的に髄様癌は、N/C比が高く、核が偏在して、粗大顆粒状のクロマチンをもつ単調な形質細胞様細胞が孤立性に存在することが特徴的であり、核小体が明瞭にみられるときもそうではないときもあります。細胞質は、小型で目立たない顆粒で満たされています。時折、細胞は紡錘形を呈することがありますが、核の特徴に変わりはありません。甲状腺の転移性癌とリンパ腫は、まれにしかみられません。細胞学的な特徴は、それぞれそのタイプと起源に依存します。
悪性腫瘍の疑い
細胞増生がみられず、上記の乳頭癌と髄様癌の特徴の全部ではなく、ほとんどが認められるとき、そのほかの悪性腫瘍がみられるときなどは悪性の疑いありと報告します。文献では「乳頭癌の疑い」の陽性的中率（PPV：組織像での悪性腫瘍率）は、鑑別不能など、確定区分に入れるほどではないものを含めるかどうかによって、54～84%の幅が出ます[7, 8、9、10] 。疑い区分に、鑑別不能の区分を加えると、疑い区分のPPVは64%以上になります。[7、9、10] 。甲状腺では、このほかのタイプの腫瘍はかなり頻度が低く、疑いの診断のPPVは報告されていません。
鑑別不能悪性腫瘍
われわれの検査室ではこの区分には、組織像で悪性のPPVが50%未満（ほとんどが30%未満）10%超の標本を入れています[6、7] 。この区分には、乳頭癌の特徴をいくつか示すものの、疑いありと診断するには不十分である標本が入ります[7]。文献では、この区分のPPVは、20～54%の範囲になっています[7、9、10、11] 。 この区分の病変は、多くは乳頭癌の濾胞型です。この診断区分には、小濾胞の中の濾胞細胞、乏しいコロイド、さらにヒュルトレ細胞の過密集団、孤在を特徴とする濾胞細胞とヒュルトレ細胞の腫瘍が入ります。文献では、こうした病変の腫瘍に関するPPVは、2～91%と幅があります [6、9、10、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27] 。これは、おそらく報告様式や組織診で基準にばらつきがあったり、用語の定義が異なっているためだと考えられます。 いずれにしろ、数件を除いてほとんどの報告で30%未満となっています[10、15、22、24、27]
良性の可能性きわめて高し
この区分には、大濾胞のみか、小濾胞と大濾胞の混在パターンを呈する濾胞性病変が認められ、背景にはコロイドがあり豊富にみられることもあります。ThinPrep標本では、大濾胞が一様なスペースを保って何十ものシートを形成し、核間の距離が十分あることがみられます。単一の濾胞細胞は、単一でなければ小濾胞ないし大濾胞のパターンとしてみられるため、ThinPrep標本で認められる単一濾胞細胞の意義は、はっきりわかっていません。うした病変が組織像で悪性（濾胞型乳頭癌ないし濾胞癌）を呈する可能性は低いものの、まったくゼロとは言えず、文献では0～43%の幅があり [6、9、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、24、25、26、27] 、3件を除く 14、16、27] 全件で6%未満となっていることから、明確な良性とは呼ばず、良性の可能性きわめて高し、とします。
橋本甲状腺炎を伴う悪性細胞陰性
われわれは、ThinPrep法が甲状腺炎の診断には最適とは言えないことを把握しています[6] 橋本甲状腺炎は、濾胞細胞がシート状、集塊状を呈し、さまざまな数の形質細胞とリンパ球を背景に、さまざまな度合いのヒュルトレ細胞変化が認められ、リンパ球と濾胞中心性の凝集が時折みられることを特徴とします。リンパ球性（橋本）甲状腺炎は、甲状腺によくみられる所見ですから、他に重大な病変が併存していないことを確認するために、サンプリングは重要な意味をもちます。
最適とは言えない細胞量だが…を示唆する特徴を示す
甲状腺FNAの本質は、手術か経過観察かのいずれかに患者を選別することですから、選別のための確定診断には、十分過ぎるほどの細胞量を得られることが望ましいと考えています。細胞量が最適とは言えなければ（しかし何らかの診断を示唆するに足る程度であれば）、この指標から報告を始めて、次にこれまで示してきた区分の1つを挙げます。この区分には、きわめて少数の濾胞細胞で嚢胞の内容物（マクロファージ）が認められる標本が入ります。この区分には、量的閾値が設けられておらず、コロイドの量、細胞の配列、細胞学的特徴などの組み合わせを基に判断します。
診断不可
この区分は、事実上、無いと言えるほど極少量の濾胞細胞を呈する標本にのみ用いるのが普通です。
参考文献
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乳頭癌陽性
乳頭癌
乳頭癌確定診断の節1の基準は、この画像のように低倍率で細胞増多を認め、凝集性のあるシート状および集塊状の濾胞細胞が多数みられることです。
10倍
乳頭癌
この画像にみるような乳頭状構造は、乳頭癌の確定診断に必須のものではありません。
20倍
乳頭癌
ThinPrep標本では乳頭癌は腫大した濾胞細胞のシートとして存在することが多く、核膜は不整で、核小体は小型ながら明瞭で多くは好酸性です。
60倍
乳頭癌
この画像には、著明な核腫大による核の圧排、過密化および重複像のほか、粉末状クロマチンがみられ、さらに核の溝および核内細胞質封入体を認めます。
60倍
乳頭癌
画像1～4に示す特徴があれば乳頭癌の確定診断には十分ですが、この画像のように砂粒小体が認められれば確実です。砂粒小体はまれにしかみられず、乳頭癌の診断に必須のものではありません。
60倍
乳頭癌
乳頭癌では、非特異的ながらこの画像のような高密度のコロイドがみられることがあります。
40倍
乳頭癌の疑い
乳頭癌
このシート状細胞集団には、粉末状クロマチン、核の溝および小型で明瞭な核小体など、乳頭癌の特徴が全部ではないものの多数認められます。核内細胞質封入体はみられません。さらに、核腫大がみられますが、圧排および過密を生じるほどではありません。このような症例のうち65～90%が組織学的に乳頭癌であると確定されます。残りの10～35%の可能性を考え、この標本は乳頭癌疑いと報告するのが最もよいと思われます。
60倍
乳頭癌
画像7と同じように、このシート状細胞集団にも乳頭癌の特徴の全部ではないものの、そのほとんどを見ることができます。これを乳頭癌陽性とするか疑いとするかは議論の余地があります。いずれも間違いではありません。もちろん、標本のほかの部分にみられる細胞も最終的な報告を決める一助になります。
60倍
乳頭癌鑑別不能 ・嚢胞性変化を伴う乳頭癌
乳頭癌
乳頭癌では、この画像にみられるように背景のマクロファージを特徴とする嚢胞性変化がよくみられます。
20倍
乳頭癌
乳頭癌が嚢胞化を来すと、乳頭癌特有の核の特徴がややわかりにくくなります。この過密な細胞集塊には、小型ながら明瞭な核小体および粉末状クロマチンがみられます。しかし、核腫大および核膜の不整の有無は、はっきりしません。
40倍
乳頭癌
この視野は画像10と同一の標本のものです。組織学的に乳頭癌であることが確定されていますが、この視野では核にみられる乳頭癌の特徴がさらに不明瞭になっています。嚢胞化の有無によらず、乳頭癌の核の特徴がいくつかみられる病変が必ず乳頭癌であるとは限らないため、このような標本は「鑑別不能乳頭癌」と報告するのが最善です。文献では、このような症例の20～54%が組織学的に乳頭癌であることが確認されています。
60倍
鑑別不能乳頭癌 硝子化索状腺腫
この濾胞細胞集塊には、核形不整、小型の明瞭な核小体および封入体らしきものが認められます。このFNA標本は「鑑別不能乳頭癌」と報告されたものです。甲状腺切除標本により硝子化索状腺腫であることがわかりました。
100倍
鑑別不能乳頭癌 硝子化索状腺腫
画像12と同じように、核の溝および小型の明瞭な核小体を認めます。この病変の組織所見との比較から、この細胞集塊を取り囲むグリーンの無構造物質はコラーゲンであることがわかります。
100倍
髄様癌陽性
髄様癌
髄様癌では、FNA標本に単調な形質細胞様細胞が結合のゆるい集団としても、孤存性にも認められるのが特徴的です。この視野にはアミロイドの断片がみられます。
20倍
髄様癌
高倍率でみると、腫瘍細胞は円形、楕円形、多角形または紡錘型で、核は様相が似ています。画像右上の角にアミロイド断片がみられます。
60倍
髄様癌
さらに高倍率でみると、微細な顆粒状を呈する細胞質および粗い顆粒状のクロマチンを認めることができます。時に明瞭な核小体がみられるほか、髄様癌の特徴である二核化がみられることもあります。
100倍
髄様癌
二核化細胞がさらに多くみられるほか、アミロイドを認めます。
100倍
髄様癌
この画像にみられるように、主に小型の均一な細胞からなり、時折大型の異型細胞がみられる結合のゆるい集塊が認められます。小型細胞には偏在性の核および微細な顆粒状を呈する細胞質を認めます。この画像および次の画像では、FNA標本にみる髄様癌の例外的な像を示しています。
60倍
髄様癌
この画像のように、髄様癌には時に明瞭な核小体がみられることがあります。ここではほとんどの細胞が細胞質を失っています。
60倍
髄様癌
この視野には、きわめて大型で異型の変性腫瘍細胞1つを認めるほか、小型で均一な変性腫瘍細胞が複数みられます。
60倍
未分化甲状腺癌陽性
未分化癌
画像下半分に小濾胞が2つみられます。さまざまに腫大した異型濾胞細胞で構成され、一部に明瞭な核小体が認められます。上半分に破骨細胞様巨細胞があり、大型の明瞭な核小体がみられます。
60倍
未分化癌
画像21はさらに高倍率でみた小濾胞です。
100倍
未分化癌
別の破骨細胞様巨細胞。
60倍
未分化癌
この腫瘍細胞は免疫細胞化学によればサイログロブリン陽性であり、甲状腺由来であることが確認されています。
60倍
鑑別不能ヒュルトレ細胞腫瘍 ・ヒュルトレ細胞腫瘍
ヒュルトレ細胞腫瘍
ヒュルトレ細胞腫瘍の細胞所見は、低倍率でヒュルトレ細胞の結合の緩い集塊が多数認められるとともに、孤在性にも認められることを特徴とします。
20倍
ヒュルトレ細胞腫瘍
高倍率で、中程度から多量の顆粒状細胞質を認め、中心に明瞭な核小体がみられるのがヒュルトレ細胞の特徴です。
60倍
ヒュルトレ細胞腫瘍
このほか、この細胞集塊の右上部および左下部にみられるような二核化もヒュルトレ細胞の特徴です。
60倍
ヒュルトレ細胞腫瘍
髄様癌と同じように、ヒュルトレ細胞腫瘍のFNA標本には、腫瘍細胞が結合のゆるい集塊を多数形成するとともに、孤立性に存在しています。ヒュルトレ細胞腫瘍は髄様癌よりも細胞質に富んでいます。
20倍
ヒュルトレ細胞腫瘍
この画像にみるように二核化が頻繁に生じるのも、髄様癌と共通するヒュルトレ細胞腫瘍の特徴です。
60倍
ヒュルトレ細胞腫瘍
高倍率でみると、ヒュルトレ細胞腫瘍の細胞質顆粒および核小体は髄様癌より大きく明瞭です。
100倍
鑑別不能小濾胞性腫瘍 – ヒュルトレ細胞変化を伴う小濾胞性腫瘍
ヒュルトレ細胞変化を伴う小濾胞性腫瘍
この標本には濾胞細胞の過密な集塊を認め、背景にはコロイドがみられません。
40倍
ヒュルトレ細胞変化を伴う小濾胞性腫瘍
高倍率でみると、濾胞細胞はやや結合性が緩く、相当量の顆粒状細胞質がみられます。しかし、全細胞に大型で明瞭な核小体が存在するわけではありません。
60倍
ヒュルトレ細胞変化を伴う小濾胞性腫瘍
画像右のヒュルトレ細胞は、小濾胞を形成している様子がみえます。
60倍
ヒュルトレ細胞変化を伴う小濾胞性腫瘍
画像33と同じ標本の別の箇所では、ヒュルトレ細胞の結合の緩さをさらに明瞭にみることができます。
60倍
鑑別不能悪性腫瘍 – 小濾胞性病変
小濾胞性腫瘍
このように低倍率では、過密な細胞集塊や小濾胞が散在してみえ、背景にいくつかマクロファージを認めます。
20倍
小濾胞性腫瘍
小濾胞の高倍率像です。
60倍
良性の可能性きわめて高し – 大濾胞、小濾胞混在を認める病変
大濾胞性病変
大小さまざまな濾胞が複数みられます。
10倍
大濾胞性病変
画像37より高い倍率では、さらに大小さまざまな濾胞が無傷で存在していることがわかります。
20倍
大濾胞性病変
さらに倍率を上げると、小濾胞の集合体がみられます。
40倍
大濾胞性病変
この画像には、大濾胞とともに、シート状の濾胞細胞集塊がみられます。濾胞状ないしシート状のいずれの場合でも、広く間隔を空けて濾胞細胞がみられるのが大濾胞の特徴です。
10倍
大濾胞性病変
この画像は大濾胞の高倍率像です。
40倍
大濾胞性病変
この画像のように、大濾胞が濾胞細胞のシート状集塊として出現することが多くなります。
20倍
大濾胞性病変
ThinPrep標本では、コロイドは均質の無構造物質の断片とみえ、辺縁は明瞭で色調が二分してみえるのが普通です。
60倍
大濾胞性病変
また、ThinPrep標本のコロイドにはわずかな組成の乱れが認められることもあります。
60倍
大濾胞性病変
濾胞中央部のコロイド断片には亀裂アーチファクトがみられます。
60倍
大濾胞性病変
このティッシュペーパー様物質は、甲状腺切除標本にみられるコロイド量との間に強い相関があることがわかっており、水様コロイドの存在はほぼ確実と考えられます。
40倍
悪性腫瘍細胞陰性 – 橋本甲状腺炎を伴うもの
橋本甲状腺炎
この画像には、細胞質に乏しい単核細胞多数とリンパ濾胞がみられます。
20倍
橋本甲状腺炎
高倍率でみると、単核細胞およびリンパ濾胞がみられ、リンパ細胞の成熟段階はさまざまです。
40倍
橋本甲状腺炎
標本の別の箇所では、顆粒状細胞質を有するヒュルトレ細胞の凝集性集塊がみられます。
60倍