Zytologie durch Feinnadelaspiration - MAMMA

MAMMA
Grace T. McKee, MD

Einführung

Die Mamma besteht aus Fett- und Bindegewebe, die das glanduläre Gewebe unterstützen dieses stellt ein verzweigtes Drüsengangsystem dar, diese führen zu 6–10 Hauptgängen, die sich in die Brustwarze öffnen. In der Mamma können sich gutartige und bösartige Neoplasien entwickeln. Bei jüngeren Patientinnen handelt es sich zumeist um Fibroadenome, mit zunehmendem Alter werden jedoch die fibrozystischen Veränderungen häufiger. Weitere benigne Läsionen sind beispielsweise Fettgewebsnekrosen und entzündliche Erkrankungen wie der Mammaabszess und die Mastitis. Auch seltenere benigne Neoplasien wie Hamartome und pseudoangiomatöse Hyperplasie können auftreten. Zu den fibrozystischen Veränderungen gehört auch die duktale Hyperplasie. Eine atypische duktale Hyperplasie kann von einem geringgradigen duktalen Carcinoma in situ schwer zu unterscheiden sein; diese Neoplasien stehen für ein Krankheitsspektrum, aus dem sich ein Mammakarzinom entwickeln kann. Durch Strahlung kann ein Tumor entstehen, der in der Aspirationszytologie Atypiezeichen aufweisen kann. Ähnlich können auch schwangerschafts- oder laktationsbedingte Veränderungen in Aspiraten mit Malignomen verwechselt werden, daher sind klinische Daten für eine exakte zytologische Diagnostik unerlässlich.

In der Mamma können primäre Malignome oder Tumormetastasen auftreten. Zu letzteren gehören Lymphome, maligne Melanome und weitere Sekundärgeschwülste wie Metastasen von Nieren-, Bronchial-, Eierstock- und Lungenkarzinomen. Aus der diagnostischen Perspektive ist beim primären Mammakarzinom der nicht näher bezeichnete (not otherwise specified, NOS) duktale Typ am bedeutsamsten. Die zweithäufigste primäre Neoplasie der Mamma ist das lobuläre Karzinom. Das duktale wie auch das lobuläre Carcinoma in situ sind durch Exzisionsbiopsie leicht zu diagnostizieren, zytologisch jedoch deutlich schwerer zu befunden.

Die Zytologie der Mamma spielt sowohl für Screening-Zwecke als auch für die Diagnostik eine Rolle. Aus jeder bei einem Mammographie-Screening entdeckten Neoplasie kann mit einer feinen Nadel eine Probe entnommen werden, bei palpablen Tumoren durch direkte Aspiration und bei nicht-palpablen, unter stereotactischer oder Kontrolle. Bei unbefriedigenden oder nicht eindeutigen zytologischen Resultaten können die Stanzbiopsie bzw. Gefrierschnitte eingesetzt werden. Aspirate aus palpierbaren Mammatumoren sind problemlos zu aspirieren und für eine schnelle Diagnostik rasch zu verarbeiten.

Die Zytologie von Feinnadelaspiraten ist ein wichtiges Hilfsmittel bei der Diagnostik von palpablen und nicht-palpablen Tumoren der Mamma. Es ist ein sicheres, schnelles, preiswertes (im Vergleich zur Stanzbiopsie) und relativ schmerzloses Verfahren, das sowohl Kliniker als auch Pathologen durchführen können. Bei Zytopathologen kommt es nur selten zu unzureichenden Ergebnissen, da die Probe mittels Schnellfärbung auf ihre Adäquanz untersucht, und das Verfahren ggf. wiederholt werden kann. In den Händen erfahrener Zytopathologen ist die zyto-histologische Korrelation ausgezeichnet. Ein kleiner Nachteil von Feinnadelaspiraten ist, dass nicht immer zwischen invasiven Tumoren und Carcinomata in situ unterschieden werden kann, aber dieses Problem tritt manchmal auch bei Stanzbiopsien auf.

Das aspirierte Material wird entweder auf einem Glas-Objektträger ausgestrichen oder in Cytolyt® Lösung ausgespült, wobei die Nadel nach jedem Arbeitsgang mit derselben Lösung ausgespült wird. Die Flüssigkeit kann verwendet werden, um mehrere fast identische Objektträger zu präparieren, wodurch dem Labor Material für Spezialfärbungen wie, Östrogen- bzw. Progesteronrezeptoren und die HER2/neu-Protein Überexpression, zur Verfügung steht.

ZYTOLOGISCHE MERKMALE
Gutartig

Normales Mammagewebe enthält nur Fett, Stroma und wenige benigne Duktuszellen. Gutartiges reguläres Mammagewebe wird nur selten aspiriert, es sei denn, die Nadel verfehlt die Läsion. Aspirate normalen Mammagewebes würden das Kriterium für ein adäquates Mammaaspirat nicht erfüllen: mindestens fünf bis sechs Verbände epithelialer Zellen. Ausnahmen von dieser Regel sind Fettgewebsnekrosen und entzündliche Läsionen.

Aspirate aus Bereichen mit Mastitis bzw. -Mammaabszess enthalten zahlreiche Neutrophile, Histiozyten, mehrkernige histiozytäre Riesenzellen, wenige degenerierte Epithelzellen und ein proteinhaltiges Material, das eine Nekrose imitieren kann. Derartige Befunde sind bei stillenden Müttern nicht ungewöhnlich. Fettgewebsnekrose entsteht nach Traumata, z.B. durch einen direkten Schlag auf die Mamma bzw. nach chirurgischen Eingriffen oder einer Bestrahlungstherapie. Klinisch und mammographisch imitiert eine Fettgewebsnekrose ein Mammakarzinom, indem sie einen harten, unregelmäßigen Tumor bildet. Allerdings unterstützt das Aspirat die Diagnostik, da es aus degenerierenden Fettzellen und zahlreichen Lipophagen zusammengesetzt ist.

Fibroadenome imponieren als feste, glatte, bewegliche Mammatumoren. Sie fühlen sich gewöhnlich gummiartig an die Nadelspitze kann sich festsetzen. Die Aspirate sind normalerweise zellreich und weisen große, verzweigte Verbände gutartiger Duktuszellen mit einigen ‚Sesamsamen’ (Myoepithelzellen) auf der Oberfläche auf. Auf ThinPrep-Ausstrichen zeigen die einzelnen Myoepithelzellen im Hintergrund die Tendenz, sich angrenzend an die Duktuszellen zusammenzuballen. Bei den Duktuszellen kommt es häufig zur Überlappung, ein Hinweis auf duktale Hyperplasie. Erkennbar sind Bindegewebsfragmente in verschiedenen Größen mit spindelförmigen Zellkernen.

Auch die Zusammensetzung niedrigmaligner phylloides Tumoren (zellreiches, intrakanalikuläres Fibroadenom) ist fibroepithelial, wobei das glanduläre Element deutlich ein Fibroadenoms imitiert. Allerdings ist eine duktale Hyperplasie bei Cystosarcoma-Phylloides-Tumoren wesentlich häufiger. Die Bindegewebskomponente ist zumeist markant und weist große, hyperzelluläre Bindegewebsfragmente auf. Es können ferner zahlreiche Verbände von Stromazellen beobachtet werden. Maligne Phylloides-Tumoren zeigen eindeutige Merkmale von der Malignität.

Bei der fibrozystischen Veränderungen handelt es sich um eine ziemlich häufig auftretende, zystische Veränderung, die von einer apokrinen Metaplasie, einer duktalen Hyperplasie des gewöhnlichen Typs und sonstigen Formen der Epithelproliferation begleitet ist.. Zytologisch findet man hierbei beispielsweise Verbände und Gruppen gutartiger, sich überlappender Duktuszellen mit Myoepithelien, apokrine Metaplasiezellen, schaumige Makrophagen und Kalzium. Die Merkmale können zytologisch die eines Fibroadenoms imitieren, typisch für einen klinischen Befund allerdings ist eher eine schlecht definierte Verdickung oder Leiste, anstelle des glatten beweglichen Tumors eines Fibroadenoms. Zystische Veränderungen können bis zu palpierbaren, leicht zu aspirierenden Zysten ausbilden. Die Flüssigkeit kann klar und farblos oder trüb, braun, grün oder blutig sein. Zystenflüssigkeiten enthalten proteinhaltiges Material, gutartige Duktuszellen, die degeneriert oder leicht atypisch aussehen können, apokrin metaplastische Zellen und schaumige Makrophagen. Braune oder grüne Zystenflüssigkeit ist ein Hinweis auf vorangegangene Blutungen, die durch das Vorhandensein hämosiderinhaltiger Makrophagen auf dem Objektträger bestätigt werden. Apokrin metaplastische Zellen zeigen reichlich granuliertes Zytoplasma und runde Zellkerne mit prominenten Nukleolen. Sie können doppelkernig sein und aufgrund der unterschiedlichen Zellkerngröße atypisch erscheinen.

Kollagene Sphärulose ist eine benigne Läsion, die eine duktale oder lobuläre Hyperplasie begleiten kann. Die Aspirate enthalten Kügelchen von extrazellulärem Material (die sich in der Papanicolaou-Färbung blass-blau und mit DiffQuik rosa färben), benigne Duktuszellen, apokrin metaplastische Zellen und Myoepithelien. Zur Differenzialdiagnose gehört das adenoid-zystisches Karzinom.

Zu den Merkmalen einesMalignoms
gehören beispielsweise Dissoziation, Größenzunahme der Zelle bzw. des Zellkerns, Unregelmäßigkeiten der Kernmembran, verklumptes und ungleichmäßig verteiltes Chromatin sowie multiple, atypische Nukleoli. Bei reaktiven Erkrankungen können singuläre Nukleolen auftreten, die allein aber noch kein Kriterium für eine Malignität darstellen. Die, bei benignen Wucherungen zahlreich vorhandenen, Myoepithelzellen, fehlen in Aspiraten invasiver Mammakarzinome.

Duktuskarzinome treten zumeist unilateral auf. Klinisch treten sie in Form eines festen bis harten, unregelmäßigen Tumors in Erscheinung, der mammographisch das charakteristische Erscheinungsbild eines Tumors, einer sternförmigen Masse oder von Mikroverkalkungen aufweist. Obwohl vermutet wird, dass das duktale Carcinoma in situ, der Vorgänger eines invasiven Duktuskarzinoms ist, kann es auch zusammen mit einem invasiven lobulären Karzinom auftreten. In ähnlicher Weise kann auch ein lobuläres Carcinoma in situ sowohl mit einem Duktuskarzinom als auch mit einem invasiven lobulären Karzinom assoziiert sein. Die Aspirate der duktalen Carcinomata in situ zeigen Malignitätskriterien, können aber auch, von Myoepithelien überlagerte, Zellcluster aufweisen. Aspirate des invasiven Duktuskarzinoms (NOS) sind zellreich und bestehen aus großen, oft pleomorphen Tumorzellen. Es kann schwierig sein, zwischen den Zellen niedrigmaligner Duktuskarzinome und benignen Duktuszellen zu unterscheiden. Werden Tumorzellen gefunden, die zwischen die Fettzellen infiltrieren, ist dies ein Hinweis auf einen invasiven Prozess.

Lobuläre Karzinome sind häufig bilateral. Klinisch ist dieser Tumor schlecht definiert und zeigt kein typisches mammographisches Erscheinungsbild. Ein lobuläres Carcinoma in situ tritt in Form abgerundeter Verbände kleiner maligner Zellen auf, die zum Teil intrazytoplasmatische Vakuolen aufweisen, häufig finden sich darüber liegenden Myoepithelzellen. Aspirate invasiver lobulärer Karzinome sind spärlich und führen oft zu dem Befund ‚nicht zufrieden stellend’ oder ‚atypisch’. Die Zellen sind kleiner als beim Duktuskarzinom, häufig vereinzelt, mit exzentrischen Zellkernen und intrazytoplasmatischen Vakuolen. Zumeist sind keine Nukleoli erkennbar. Die Zellen sind häufig in einer Reihe (Gänsemarsch-Anordung) angeordnet. In den Aspiraten lobulärer Karzinome können Siegelringzellen vorhanden sein.

Ferner gibt es noch besondere Formen von Duktuskarzinomen, beispielsweise tubuläre, kolloidale (muzinöse), metaplastische, medulläre, apokrine und die Plattenepithel-Karzinome. Die Definition vieler dieser Spezialformen von Mammatumoren beruht auf dem Nachweis, dass mehr als 90 % der Neoplasien die typischen Charakteristika des betreffenden Typs aufweist. Da für die Zytologie nur eine Probe aus einem Teilbereich des Tumors verwendet wird, ist es nicht exakt, diese Tumoren zytologisch als tubulär oder muzinös zu kategorisieren. Der Verdacht kann im Befund geäußert werden, indem anstelle der Angabe eines definitiven Typs, der sich von dem der Exzisionsprobe unterscheiden kann, ein Zusatz wie „Duktuskarzinom mit muzinösen oder tubulären Merkmalen“ hinzugefügt wird. Tubuläre Karzinome bestehen häufig aus tubulo-azinären Strukturen. Die Aspirate muzinöser Karzinome sind zumeist sehr schleimig und zeigen auf dem Ausstrich eine große Menge an Schleim. Es können auch seltene Formen wie das adenoid-zystische Karzinom auftreten, das identisch mit dem Speicheldrüsenkarzinom ist. Dieser Tumor imitiert die gutartige kollagene Sphärulose, denn er enthält ebenfalls extrazelluläres hyalines Material, das zwar dieselben Färbeeigenschaften aufweist, aber in Form globulärer und tubulärer oder zylindrischer Strukturen auftritt. Die begleitenden Tumorzellen sind klein und bland mit wenig Zytoplasma, allerdings sind keine benignen duktalen, apokrinen oder metaplastischen Zellen zu sehen.

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