Zytologie der Harnwege

EINFÜHRUNG

Der Harnapparat besteht aus Nieren, Harnleitern, Harnblase und Harnröhre. An der Basis der Harnblase befindet sich das Trigonum, ein dreieckiges Feld mit nach vorne gerichteter Spitze. Die Harnröhre verlässt die Blase an der Spitze des Trigonums. Die weibliche Harnröhre ist kurz und mündet hinter der Klitoris im Scheidenvorhof. Die männliche Harnröhre verläuft durch Prostata und Penis.

Das Nierenbecken, die Harnleiter, die Harnblase und die Harnröhre werden von einem hoch spezialisierten, spezifischen Epithel, dem Urothel (Übergangsepithel) ausgekleidet. Das Urothel besteht aus einer Basisschicht eckiger Zellen, die auf der Basalmembran ruhen, Zwischenschichten und einer obersten Zellschicht mit ziemlich großen, auch mehrkernigen Oberflächenzellen (Umbrellazellen). Das Urothel fungiert als Barriere gegenüber dem toxischen Urin, indem es das Durchsickern von Harn verhindert. Es kann sich entsprechend der normalen physiologischen Funktion der Harnblase zusammenziehen und ausdehnen.

Das Trigonum in der Blase kann bei 50 % der erwachsenen Frauen und bei einem Teil der männlichen Harnblase mit Plattenepithel ausgekleidet sein. Es lassen sich auch Bereiche mit Schleim produzierendem Epithel beobachten.

Probengewinnung
Spontanurin: ist die am leichtesten verfügbare Urinprobe. Spontanurin kann folgendermaßen gewonnen werden:

• Willkürliche Entleerung
• Entleerung nach Flüssigkeitszufuhr
• Sammlung über 24 Stunden hinweg
• Entnahme über Kolon-Conduit

Die zum Nachweis neoplastischer Zellen am besten geeignete Urinprobe ist willkürlich entleerter Urin bei mindestens drei Proben in einem Zeitraum von zwei Wochen. Kolon-Conduit-Proben müssen so frisch wie möglich sein.

Auswaschungen
Auswaschungen können in der Harnblase, den Harnleitern, dem Nierenbecken, blind endenden Harnröhren, Ersatzblasen (Neoblasen) sowie Kolon-Conduits vorgenommen werden. Die Auswaschung beinhaltet eine die Blasenbehandlung oder Biopsie einleitende Spülung mit 50 ml Salzlösung.

Bürstenabstriche
Bürstenabstriche können von der Blase oder von Urothel-bekleideten Strukturen gewonnen werden. Nach der Entnahme kann das Material direkt von der Bürste auf den Objektträger übertragen (direkter Abstrich) oder zur ThinPrep^®-Präparation mit Cytolyt^®-Lösung ausgespült werden.

Auswaschungen und Bürstenabstriche enthalten in der Regel mehr Zellmaterial als Spontanurinproben. Bestimmte diagnostische Elemente sind jedoch unter Umständen nur im Spontanurin zu finden.

Reguläre Elemente in der Zytologie der Harnwege
Eine zytologische Untersuchung der Harnwege wird üblicherweise bei Patienten mit unerklärter Hämaturie, irritativen Symptomen, Verdacht auf Blasenkrebs und im Zuge der Überwachung auf ein Blasentumorrezidiv durchgeführt.

Normale Urothelzellen
Normale Urothelzellen sind das vorherrschende Zellelement bei stark variierender Anzahl, Größe und Form. Diese Zellen zeigen sich als zylindrische, eckige, parabasalartige oder polyhydrale einkernige Zellen. Die Umbrellazellen (Oberflächenzellen) sind groß, eventuell mehrkernig und können eine flache oder konvexe Oberfläche, die dem Lumen der Blase entspricht, aufweisen. Das Zytoplasma kann verschiedene Anfärbeeigenschaften von blau bis grau zeigen und gelegentlich von feinen Vakuolen durchsetzt sein. Die Zellkerne sind zentral angesiedelt mit feinkörnigem Chromatin und kleinen Kernkörperchen. Die Zellkerne können eine unterschiedliche Form von rund bis oval aufweisen. Häufig ist Zweikernigkeit zu beobachten. Riesige Oberflächenzellen finden sich in der Regel in Proben aus den Harnleitern oder dem Nierenbecken. Zylinderförmige Zellen sind normalerweise in Auswaschungen der Blase zu beobachten. Es wird angenommen, dass ihr Ursprung im Urothel liegt. Diese Zellen verfügen über dünne Zytoplasmaausläufer und können einzeln oder in Clustern auftreten.

Urothel-Cluster und papilläre Fragmente
Etwa 20 % der regulären Spontanurinproben enthalten Urothel-Cluster. Dieser Anteil ist bei Blasenauswaschungen, Katheterurin und Bürstenabstrichen aufgrund der Neigung des Urothels zum Zellabstoß deutlich höher. Die Diagnose einer papillären Neoplasie des Urothels sollte mit Vorsicht gestellt und durch andere Befunde gestützt werden. Man sollte stets im Auge behalten, dass Urothel-Cluster häufig in Katheterurinproben, Blasenauswaschungen sowie bei Auswaschungen und Bürstenabstrichen der Harnleiter und des Nierenbeckens zu beobachten sind. Die Zellen in den Clustern zeigen blasse oder hyperchromatische Zellkerne, evtl. mit einem oder mehreren Kernkörperchen. Gelegentlich findet sich auf einer Seite der Cluster eine Haube aus Oberflächenzellen. Das Vorhandensein dieser Cluster kann sich als diagnostischer Fallstrick erweisen. Eine Krebsdiagnose sollte nicht gestellt werden, wenn keine Veränderungen in der Kern-Plasma-Relation und bei der Beschaffenheit des Chromatins zu beobachten sind.

Plattenepithel- und Drüsenzellen
Plattenepithelzellen können als Fremdkörper aus den äußeren Genitalien oder aufgrund des normalen Zellabstoßes aus dem Trigonum der Blase vorhanden sein. Die Anzahl der Zellen kann variieren. Sekretorische Zylinderzellen und Zellen aus einer intestinalen Metaplasie können als Teil einer regulären metaplastischen Veränderung oder als Komponente einer papillären Zystitis zu sehen sein.

Sonstige Befunde
Urinproben sind in der Regel frei von Blut und Entzündungszellen. Die Anwesenheit dieser Komponenten kann auf ein Trauma, eine Infektion oder einen Tumor hinweisen. Die Entzündung wird auf dem ThinPrep-Objektträger zurückgedrängt und die Erythrozyten können lysiert im Hintergrund erscheinen. Das Vorhandensein von Eosinophilen kann auf eine medikamenteninduzierte interstitielle Zystitis zurückzuführen sein.

Tubuläre Nierenzellen und Nierenzylinder
Hyalinzylinder und granulierte Zylinder können auch bei Patienten ohne Evidenz einer Nierenerkrankung auftreten. Hyalinzylinder bestehen aus gestaltlosem, eosinophilem, proteinösem Material. Granulierte Zylinder dagegen bilden sich aus degenerierten tubulären Nierenzellen. Tubuläre Nierenzellen sind Zylinderzellen, die in Zelllagen oder als einzelne Zellen auftreten.

Prostatazellen und Samenbläschenzellen
Prostatazellen treten in kleinen Verbänden eckiger Zellen mit runden Kernen und eventuell kleinen Kernkörperchen auf. Samenbläschenzellen können deutlich atypisch erscheinen und goldbraunes Pigment im Zytoplasma enthalten. Auch Sperma und Amyloidkörperchen (Corpora amylacea) können hier zu beobachten sein. Amyloidkörperchen sind geschichtete, nicht verkalkte Gebilde, u. a. aus der Prostata.

Kugelförmige und hyaline Einschlusskörperchen
Rote oder blaue kugelförmige Einschlüsse sind häufig in Urothelzellen zu beobachten. Diese Einschlüsse stellen degenerative Veränderungen dar und haben keinen viralen Ursprung.

Kristalle können in Urinproben vorhanden sein und ablenkend wirken. Eine spezifische Bestimmung dieser Kristalle ist bei der zytologischen Harnuntersuchung jedoch nicht erforderlich. Sie ist Teil der routinemäßigen Harnuntersuchung.

Ileum-Conduit-Urin
Ileum-Conduit-Urin wird in der Regel zur Überwachung entnommen. Da die Schleimhaut des Darms einer feindlichen und toxischen Umgebung ausgesetzt ist, herrschen degenerative Veränderung vor. Die Zellen ähneln Makrophagen. Außerdem sind Karyorrhexis, Pyknose sowie reichlich rote Einschlüsse im Zytoplasma zu beobachten. Zytoplasmatischer Detritus und Bakterien sind im Hintergrund zu sehen. Der Nachweis von Malignität kann sich bei dieser Konstellation als schwierig erweisen. Die Diagnose sollte auf Zellen mit charakteristischen Merkmalen von Bösartigkeit basieren.

Zytologie der Harnwege bei gutartigen Zuständen
Infektion
Entzündliche Zustände wie bakterielle Infektionen können eine erhöhte Anzahl von Neutrophilen, reaktive Veränderungen in Urothelzellen wie Zellkernvergrößerung und prominente Kernkörperchen und sogar Bakterien im Hintergrund mit sich bringen. Nekrose und Degeneration kann auftreten.

Granulomatöse Entzündung
Wohl definierte Granulome sind sehr selten zu sehen. Granulome können bei Tuberkulose, BCG-Therapie und nach einem chirurgischen Eingriff auftreten. Zu beobachten sind unter Umständen palisadenförmige, verlängerte Histiozyten mit oder ohne Riesenzellen und Nekrose.

Pilzinfektionen
Bei der Infektion mit Candida handelt es sich um die häufigste Pilzinfektion. Sie zeigt sich als Pseudohyphen oder Sporen. Candida kann bei Patientinnen als Fremdkörper aus der Vagina auftreten. Das Vorhandensein von Pilzorganismen nach einer Nierentransplantation oder bei einer immunsuppressiven Behandlung weist jedoch auf eine echte Infektion hin, die entsprechend behandelt werden muss.

Virusinfektion
Häufig bei zytologischen Untersuchungen des Harnapparats gefundene Virusinfektionen sind Infektionen mit dem Zytomegalie-Virus, dem Herpes-Virus und dem Polyomavirus. Diese Infektionen treten bei einer immunsuppressiven Behandlung bei AIDS, nach einer Nierentransplantation oder bei einer Krebstherapie auf.

• Zytomegalie-Virus: Zeichnet sich durch große, basophile Zellkerneinschlüsse, die von einem Hof umgeben sind, und durch Anlagerung des Chromatins an der Kernhülle aus. Diese Merkmale werden begleitet von Zytomegalie und zytoplasmatischen Einschlüssen.
• Herpes-Virus: Führt zu mehrkernigen Zellen mit verformten, milchglasartigen Kernen und eventuell eosinophilem Zellkerneinschluss.
• Humanes Polyomavirus: Die Infektion mit dem Polyomavirus tritt früh im Leben ein. Die Aktivierung erfolgt im Zusammenhang mit einer immunsuppressiven Therapie nach Transplantation, bei Chemotherapie, AIDS, Diabetes usw. Die Größe der infizierten Zellen variiert. Einschlüsse des Polyomavirus sind größtenteils basophile, opake Kerneinschlüsse, die den Zellkern ausfüllen. Andere Kerne wiederum zeigen ein gitterartiges Chromatinmuster aufgrund durchgesickerter Viruspartikel. Veränderungen durch das Polyomavirus können fälschlicherweise als Urothelkrebs interpretiert werden. Daher werden diese Zellen auch „Köderzellen“ genannt. Das Polyomavirus kann neben einem Tumor bestehen.
• Parasiteninfektionen: Schistosoma-Eier können insbesondere in endemischen Gebieten oder unter der Immigrantenpopulation in den USA zu beobachten sein. Die Infektion steht in Zusammenhang mit Plattenepithelmetaplasien des Urothels (Leukoplakia) und Plattenepithelkarzinomen.

Reaktive Veränderungen und Veränderungen aufgrund von Reparatur

• Lithiasis im Harnapparat: Die Anwesenheit von Steinen kann zu großen Urothel-Clustern und papillären Fragmenten mit deutlichen Unterschieden in Form und Größe der Urothelzellen sowie zu Hyperchromasie führen. Gelegentlich ist die durch eine Lithiasis verursachte Atypie so groß, dass weitere Untersuchungen zum Ausschluss von Malignität erforderlich sind. Zytologisch gesehen sind eine Zellkernvergrößerung, Pleomorphie, eine erhöhte Kern-Plasma-Relation, dichtes und grobes Chromatin, prominente Kernkörperchen, gelegentliche Mitosen, Degeneration und Nekrose zu beobachten.
• Chemotherapie: Cyclophosphamid ruft markante zytologische Atypien aufgrund der Konzentration des Medikaments im und seiner Ausscheidung durch den Harn hervor. Dies führt zu einer deutlichen Zellvergrößerung mit vergrößerten, außermittig gelagerten Zellkernen, unregelmäßigen Kernmembranen, Hyperchromasie und groben Chromatin. Große und unregelmäßige Kernkörperchen können zu beobachten sein. Häufig kommt es zu Mehrkernigkeit. Das Zytoplasma enthält Vakuolen. Ebenfalls zu sehen sind Kernpyknose und Karyorrhexis.Busulfan kann zytologische Atypien hervorrufen und ein höhergradiges Urothelkarzinom imitieren. Intravesikal applizierte Substanzen wie Thiotepa, Mitomycin und BCG haben relativ milde Auswirkungen auf Urothelzellen und können zu Mehrkernigkeit, glatten Kernkonturen und mehreren kleinen Kernkörperchen führen. Im Zytoplasma sind Vakuolen zu sehen.
• Veränderungen aufgrund von Strahlung: Veränderungen aufgrund von Strahlung gehen einher mit Zytomegalie und einer niedrigen Kern-Plasma-Relation. Mehrkernigkeit und Makronukleolen können zu beobachten sein. Ebenfalls zu sehen sind Vakuolen in Zellkern und Zytoplasma. Eosinophilie des Zytoplasmas und Polychromasie sind typische Merkmale. Diese können einhergehen mit Entzündungszellen und Detritus im Hintergrund.
• Lasertherapie und Kauterisation:Durch diese Behandlungen können Zellen ein spindelförmiges, längliches Aussehen annehmen.

Urotheltumore
Urotheltumore können papillär oder nicht papillär sein und im Urothel der Harnblase, der Harnleiter und der Nierenbecken entstehen. Unabhängig vom Entstehungsmechanismus weisen alle Tumore gemeinsame Merkmale auf. Fälle, bei denen alle Bereiche des Harnapparats von synchronen oder metachronen Tumoren befallen sind, sind nicht selten. Die derzeitige WHO/ISUP-Klassifikation unterteilt Neoplasien des Urothels wie folgt:

• Papillom
• Papilläre Neoplasie des Urothels mit niedrig-malignem Potenzial
• Geringgradig maligne Urothelkarzinome
• Höhergradig maligne Urothelkarzinome

Höhergradige Urothelkarzinome
Zytologisch gesehen sind höhergradig maligne Urothelkarzinome leicht zu diagnostizieren bei hoher Sensitivität und Spezifität aufgrund der Anwesenheit von anaplastischen Zellen. Man kann auf Zellpräparationen mit reichlich vorhandenen atypischen Urothel-Clustern und einzelnen malignen Zellen im Hintergrund treffen. Gelegentlich weisen die Proben jedoch auch nur spärliches Material auf. Die Zellen haben eine hohe Kern-Plasma-Relation mit deutlicher Pleomorphie. Die Zellkerne sind häufig außermittig angesiedelt mit hyperchromatischem, grobem Chromatin und großen, unregelmäßigen Kernkörperchen. Die Kernhüllen sind verdickt und gelegentlich sind Mitosekörper zu beobachten. Das Zytoplasma ist schlecht abgegrenzt und zyanophil.

Geringgradige Urothelkarzinome
Im Allgemeinen weisen geringgradig maligne Urothelkarzinome eine niedrige diagnostische Sensitivität und Spezifität auf. Zytologisch zeichnen sich diese Tumore durch einen erhöhten Zellanteil sowie die verstärkte Präsens von papillären und nicht papillären Urothel-Clustern aus. Die Zellen in den Clustern haben eine hohe Kern-Plasma-Relation mit aus dem Zytoplasma hervortretenden Zellkernen. Die Kerne sind unregelmäßig und können gekerbt oder gerillt erscheinen. Das Chromatin ist körnig und gleichmäßig verteilt. Kernkörperchen sind unauffällig oder fehlen.

Papilläre Neoplasie des Urothels mit niedrig-malignem Potenzial (PUNLMP)
Für diese Tumore gibt es keine verlässlichen zytologischen Merkmale. Sie können reichlich Urothel-Cluster und papilläre Wedel aufweisen, wobei sich die zytologischen Merkmale nicht vom geringgradigen Urothelkarzinom oder von Artefakten, die durch den Einsatz von Instrumenten oder das Vorhandensein von Steinen entstanden sind, unterscheiden.

Carcinoma in situ (CIS)
Das CIS ist eine flache Läsion, bei der es sich um einen Vorläufer der meisten invasiven Urothelkarzinome handelt. Die Zytologie spielt eine wichtige Rolle beim Nachweis eines Carcinoma in situ des Urothels, da diese Läsionen multifokal und zystoskopisch nicht erkennbar sein können. Die zytologischen Merkmale sind im Wesentlichen die eines höhergradigen Übergangszellkarzinoms, bei dem die Zellen verstreut erscheinen oder kleine Cluster bilden. Die Zellen sind groß mit einer hohen Kern-Plasma-Relation und außermittig gelagerten, hyperchromatischen Zellkernen mit prominenten Kernkörperchen. Ein invasives Karzinom kann vermutet werden, wenn die Tumorzellen mit einer Diathese einhergehen. Es muss jedoch betont werden, dass der zytologische Befund alleine keine eindeutige Unterscheidung zwischen CIS und invasivem Karzinom erbringen kann.

Andere maligne Erkrankungen
Squamöses Karzinom
Squamöse Karzinome treten in den USA selten auf. Diese Tumorform steht in engem Zusammenhang mit der Bilharziose (Schistosomiasis). Hier sind die Tumore in der Regel gut differenziert. Häufig weisen Urothelkarzinome eine fokale squamöse Differenzierung auf, bei der nur maligne Plattenepithelzellen im Zuge der zytologischen Untersuchung der Harnwege zu beobachten sind.

Es können Plattenepithelzellen ohne Kern gemeinsam mit kernhaltigen und deutlich atypischen Plattenepithelzellen vorkommen. Die Zellen können eine markante Pleomorphie des Kerns aufweisen mit dichten hyperchromatischen Zellkernen und Makronukleolen. Das Zytoplasma kann reichlich vorhanden sein mit Spindel- und Kaulquappenformen. Brücken zwischen den Zellen und Keratohyalin-Körnchen können zusammen mit Keratinperlen auftreten. Nicht verhornende squamöse Karzinome sind manchmal schwieriger von Urothelkarzinomen zu unterscheiden.

Adenokarzinom
Primäre Adenokarzinome der Blase treten nur selten auf (weniger als 2 % aller Blasentumore). Die Zellen weisen typische Merkmale von Malignität mit großen, außermittig angesiedelten Zellkernen, offenem Chromatin und prominenten Kernkörperchen auf. Das Zytoplasma kann reichlich vorhanden und von muzinhaltigen Vakuolen durchsetzt sein. Die Zellen eines Adenokarzinoms können eine Komponente eines höhergradigen Urothelkarzinoms darstellen.

Andere Tumore
Gelegentlich lassen sich kleinzellige Karzinome oder Lymphome beobachten. Die Diagnose dieser Tumore basiert auf den traditionellen morphologischen Kriterien.

Sekundäre Tumore
In seltenen Fällen ist es möglich, dass in einer Blasenauswaschung und zytologischen Untersuchung der Harnwege Zellen eines Prostata-Adenokarzinoms zu finden sind. Die Zellen bilden in der Regel Cluster und zeigen prominente Kernkörperchen. Ebenso können Nierenzellkarzinome gelegentlich Zellen abstoßen, die sich dann im Urin oder in Auswaschungen wiederfinden. Die Zellen sind degeneriert und weisen Vakuolen im Zytoplasma sowie große Zellkerne mit prominenten Kernkörperchen auf.

Tumore des weiblichen Genitaltrakts wie squamöse Karzinome und Adenokarzinome des Gebärmutterhalses sowie höhergradige Epitheltumore des Ovars und Kolons sind ebenfalls gelegentlich aufgrund eines Durchbruchs des Tumors durch die Blasenwand zu beobachten.

Quellenangaben

1. Betz SA, See WA, Cohen MB: Granulomatous inflammation in bladder wash specimens after intravesical Bacillus Calmette-Guerin therapy for transitional cell carcinoma of the bladder. Am J Clin Pathol 1993; 99:244-248.
2. Coleman DV: The cytodiagnosis of human polyoma virus infection. Acta Cytol 1975; 19:93-96
3. Droese M, Voeth C: Cytologic features of seminal vesicle epithelium in aspiration biopsy smears of the prostate. Acta Cytol 1976; 20: 120-125.
4. Epstein JI, Amin MB, Reuter VR, Mostofi FK, Bladder Consensus Conference Committee: The World Health Organization/International Society of Urological Pathology Consensus Classification of urothelial (transitional cell) neoplasms of the urinary bladder. Am J Surg Pathol 1998; 22:1435-1448.
5. Highman W, Wilson E: Urine cytology in patients with calculi. J Clin Pathol 1982; 35: 350-356.
6. Kahan AV, Coleman DV, Koss LG: Activation of human polyoma virus infection. Detection by cytologic techniques. Am J Clin Pathol 1980; 74:326-332
7. Koss LG. The cellular and acellular components of the urinary. In Diagnostic cytology of the urinary tract: with histopathologic and clinical correlation. First edition. Koss LG. Philadelphia, New York. Lippincott-Raven, 1996, pp 17-29.
8. Koss LG. The urinary tract in the absence of cancer. In Diagnostic cytology and its histopathologic bases. Fourth edition. Koss LG, Philadelphia. JB Lippincott. 1992, pp 909-912.
9. Koss LG, Cytologic manifestation of benign disorders affecting cells of the lower urinary tract. In Diagnostic cytology of the urinary tract: with histopathologic and clinical correlation. First edition. Koss LG, Philadelphia, New York. Lippincott-Raven, 1996, pp 52-55.
10. Koss LG, Sherman AB, Eppich E: Image analysis and DNA content of urothelial cells infected with human polyoma virus. Anal Quant Cytol 1984; 6:89-94
11. Murphy WM: Current status of urinary cytology in the evaluation of bladder neoplasms. Hum Pathol 21: 886-896; 1990.
12. Murphy WM, Soloway MS, Finebaum PJ: Pathological changes associated with topical chemotherapy for superficial bladder cancer. J Urol 1981; 126:461-464.
13. Raab SS, Lenel JC, Cohen MB: Low grade transitional cell carcinoma of the bladder. Cytologic diagnosis by key features as identified by logistic regression analysis. Cancer 1994; 74: 1621-1626
14. Rubben H, hering F, Dahm HH, Lutzeyer W: Value of exfoliative urinary cytology for differentiation between uric acid stone and tumor of upper urinary tract. Urol 1982; 22: 571-573
15. Wiener HG, Vooijs GP, van Hof-Grootenboer B: Accuracy of urinary cytology 163-169.
16. Wojcik EM, Bassler TJ, Orozco R: DNA polidy of seminal vesicle cells. A potential diagnostic pitfall in urine cytology. Analyt Quant Cytol Histol 1999; 21: 29-34.
17. Wojcik EM, Miller MC, Wright BC, Veltri RW, O’Dowd GJ: Comparative analysis of DNA content in Polyoma Virus infected urothelial cells, urothelial dysplasis and transitional cell carcinoma, 1997, Anal Quant Cytol Histol 19: 430-436.
18. Wojcik EM, Brownlie RJ, Bassler TJ, Miller MC: Superficial urothelial cells (umbrella cells0 – a potential cause of abnormal DNA ploidy results in urine specimens. Analyt Quant Cytol Histol 2000:411-415.

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