[vc_row 0=””][vc_column 0=”” offset=”vc_hidden-lg vc_hidden-md”][vc_raw_html 0=””]PGNlbnRlcj48YSBjbGFzcz0ic2hpZnRuYXYtdG9nZ2xlIHNoaWZ0bmF2LXRvZ2dsZS1idXR0b24iIGRhdGEtc2hpZnRuYXYtdGFyZ2V0PSJzaGlmdG5hdi1tYWluIj48aSBjbGFzcz0iZmEgZmEtYmFycyI+PC9pPiBUYWJsZSBvZiBDb250ZW50cyA8L2E+PC9jZW50ZXI+[\/vc_raw_html][\/vc_column][\/vc_row][vc_row][vc_column][vc_custom_heading text=”Citolog\u00eda Respiratoria” font_container=”tag:h1|text_align:center” use_theme_fonts=”yes”][\/vc_column][\/vc_row][vc_row el_id=”acknowledgements”][vc_column width=”2\/3″][vc_column_text]<\/p>\n
INTRODUCCI\u00d3N <\/p>\n
El diagn\u00f3stico de c\u00e1ncer de pulm\u00f3n por m\u00e9todos citol\u00f3gicos es de inter\u00e9s hist\u00f3rico ya que fue una primera demostraci\u00f3n de que las lesiones malignas pueden ser diagnosticadas a trav\u00e9s del examen de c\u00e9lulas exfoliadas. Donne y Walsk por separado observaron en 1845 que las c\u00e9lulas respiratorias exfoliadas aparec\u00edan en el esputo. La primera gran serie de pacientes donde el examen del esputo gui\u00f3 a un diagn\u00f3stico de c\u00e1ncer de pulm\u00f3n fue Hamplen en 1919, donde 13 de 25 casos fueron diagnosticaron con \u00e9xito. Despu\u00e9s de varios a\u00f1os de quiesciencia, la citolog\u00eda pulmonar disfrut\u00f3 de un periodo de r\u00e1pido desarrollo en los 70 y los 80, particularmente con la punci\u00f3n-aspiraci\u00f3n con aguja fina que fue validada como alternativa la la biopsia abierta de pulm\u00f3n o biopsia transbronquial para el diagn\u00f3stico de malignidad pulmonar, enfermedades infecciosas e inflamatorias de pulm\u00f3n. Durante este tiempo hubo avances t\u00e9cnicos en la t\u00e9cnica radiol\u00f3gica que permitieron obtener la imagen de peque\u00f1as lesiones y biopsia por punci\u00f3n -aspiraci\u00f3n guiada, as\u00ed como mejoras en el dise\u00f1o de los broncoscopios<\/p>\n
En los \u00faltimos 40 a\u00f1os el valor de la citolog\u00eda respiratoria para el diagn\u00f3stico de enfermedades infecciosas e inflamatorias ha sido particularmente evidente. Esto fue m\u00e1s notable en los 80\u2019s, con la emergencia del s\u00edndrome de inmunodeficiencia adquirida, y el uso de quimioterapia inmnosupresiva de alta dosis. En ambos casos el paciente es susceptible a infecciones, como Pneumocystus carinii y Aspergillus sp, las cuales son f\u00e1cilmente diagnosticables por el examen de una muestra respiratoria.<\/p>\n
T\u00e9cnicas de Toma de muestra<\/strong> Ninguna t\u00e9cnica es necesariamente superior a otra. La elecci\u00f3n de la t\u00e9cnica de recogida de c\u00e9lulas est\u00e1 determinada por la preferencia personal del m\u00e9dico, el estado del paciente, la localizaci\u00f3n de la lesi\u00f3n y otros factores. Mientras que hay un parecido substancial entre la morfolog\u00eda de las c\u00e9lulas obtenidas por las diferentes t\u00e9cnicas hay diferencias importantes relacionadas con la preservaci\u00f3n celular y el procesamiento de la muestra. Un ejemplo ser\u00eda la diferente sensibilidad en la detecci\u00f3n del c\u00e1ncer de pulm\u00f3n entre las extensiones del esputo en fresco y el fijado. Los artefactos provocados por la extensi\u00f3n mec\u00e1nica disrumpe los fragmentos celulares y altera la mucina que contienen las vacuolas de las c\u00e9lulas, complicando aun m\u00e1s el diagn\u00f3stico de adenocarcinoma. La fijaci\u00f3n afectar\u00e1 al di\u00e1metro nuclear y a la calidad de la tinci\u00f3n de la cromatina nuclear . Por ejemplo, los n\u00facleos de un carcinoma de c\u00e9lula peque\u00f1a son m\u00e1s grandes y m\u00e1s vesiculares en muestras recogidas por cepillados o punci\u00f3n-aspiraci\u00f3n, comparado con las muestras de esputo. Cada vez m\u00e1s se utilizan los m\u00e9todos en base liquida utilizados para la recogida de la muestra y su procesamiento. Estos m\u00e9todos impondr\u00e1n artefactos \u00fanicos que deben entenderse bien para el diagn\u00f3stico citol\u00f3gico. <\/p>\n Sensitividad y Especificidad de la citolog\u00eda respiratoria para el diagn\u00f3stico de c\u00e1ncer<\/strong> Estudios comparativos han calculado la sensibilidad relativa de los lavados\/cepillados bronquiales frente a la biopsia bronquial. Naryshkin et al, describieron 224 casos donde hab\u00eda un 75% completa correlaci\u00f3n. En el resto, la biopsia y la citolog\u00eda eran diagn\u00f3sticas en partes relativamente iguales, llevando a los autores a concluir que el diagn\u00f3stico espec\u00edfico se obten\u00eda m\u00e1s frecuentemente de la combinaci\u00f3n de la citolog\u00eda y de la biopsia, que de cada una por separado. La cuesti\u00f3n de la especificidad tiene dos elementos: Cada cuanto, cuando se da un diagn\u00f3stico de malignidad, est\u00e1 la enfermedad presente y como es de exitosa la citolog\u00eda a la hora de predecir los tipos histol\u00f3gicos cl\u00e1sicos de malignidad. Para evitar los diagn\u00f3sticos malignos falsos-positivos de malignidad se deben considerar las caracter\u00edsticas morfol\u00f3gicas nucleares que cl\u00e1sicamente predicen la malignidad. En grandes series, los \u00edndices de falsos positivos reportados debidos a formas at\u00edpicas de metaplasia y cambios reactivos y reparativos oscilan de 0 a 2%. <\/p>\n Un aspecto cr\u00edtico de la especificidad est\u00e1 relacionado con la correlaci\u00f3n entre los diferentes tipos de muestras del tracto respiratorio. Pueden hacerse diferentes comparaciones entre el esputo, las muestras citol\u00f3gicas bronquiales, la punci\u00f3n-aspiraci\u00f3n con aguja fina y los materiales histol\u00f3gicos. En un gran estudio realizado por Johnston, la predici\u00f3n del tipo histol\u00f3gico de c\u00e1ncer primario de pulm\u00f3n de un esputo y de material bronquial se compar\u00f3 del diagn\u00f3stico histol\u00f3gico. El \u00edndice de concordancia fue del 85% en el carcinoma escamoso, 79% en el adenocarcinoma, 30% en el carcinoma de c\u00e9lula grande, y 93% en el carcinoma de c\u00e9lula peque\u00f1a. Como mencionamos previamente, la forma variable de tomar la muestra de diferentes \u00e1reas del tumor explica la mayor\u00eda de casos con tan pobre correlaci\u00f3n entre diagn\u00f3sticos citol\u00f3gicos e histol\u00f3gicos. Afortunadamente hay un relativo alto \u00edndice de correlaci\u00f3n entre los diagn\u00f3sticos histol\u00f3gico y citol\u00f3gica de carcinoma indiferenciado de c\u00e9lula peque\u00f1a, lo que es importante para seleccionar la terapia. <\/p>\n Citolog\u00eda Normal del tracto respiratorio<\/strong> Las c\u00e9lulas que se encuentran normalmente en una muestra respiratoria incluyen c\u00e9lulas epiteliales columnares ciliadas y no ciliadas, macr\u00f3fagos, c\u00e9lulas epiteliales de los bronqu\u00edolos terminales y c\u00e9lulas inflamatorias. El n\u00famero y proporci\u00f3n de c\u00e9lulas difiere dependiendo del tipo de muestra y de la enfermedad subyacente.<\/p>\n Las c\u00e9lulas epiteliales pueden mostrar cambios reactivos significativos en respuesta a da\u00f1os por infecci\u00f3n, radiaci\u00f3n o quimioterapia. De este modo, citomegalia, aumento en el tama\u00f1o nuclear y cambios en la cromatina se deben interpretar en el contexto de la historia del paciente. <\/p>\n Infecciones que afectan al tracto respiratorio<\/strong> Las infecciones f\u00fangicas idenficadas com\u00fanmente por citolog\u00eda incluyen Aspergillus sp, Candida sp, Cryptococcus neoformans, Histoplasma capsulatum, mucomicosis y Blastomyces dermatidis. <\/em><\/p>\n Principales Caracter\u00edsticas morfol\u00f3gicas del C\u00e1ncer de pulm\u00f3n<\/strong> Carcinoma Escamoso<\/em><\/strong> Las caracter\u00edsticas citoplasm\u00e1ticas se utilizan para determinar si hay diferenciaci\u00f3n escamosa. Incluyen borde angulados, tinci\u00f3n eosin\u00f3fila o profundamente bas\u00f3fila de queratina citoplasm\u00e1tica, y filamentos de queratina rodeando el di\u00e1metro externo de la c\u00e9lula.<\/p>\n Las caracter\u00edsticas identifican a las c\u00e9lulas como malignas. El n\u00facleo est\u00e1 aumentado de tama\u00f1o, y puede mostrar surcos profundos, angulaciones puntiagudas o hendiduras. El borde nuclear es irregular en espesor. La cromatina puede estar agrupada de forma irregular o ser tan densa que el n\u00facleo es opaco. Los nucleolos, cuando est\u00e1n presentes, son t\u00edpicamente m\u00faltiples, y de forma irregular.<\/p>\n Las condiciones benignas pueden imitar un carcinoma escamoso de pulm\u00f3n. Cuando el epitelio metapl\u00e1sico se irrita por quimioterapia o terapia de radiaci\u00f3n o por condiciones inflamatorias (p.e. infecci\u00f3n por Aspergillus, infarto pulmonar), las c\u00e9lulas metapl\u00e1sicas pueden parecerse a las c\u00e9lulas neopl\u00e1sicas. El carcinoma escamoso pobremente diferenciado puede ser dif\u00edcil de diferenciar de otros c\u00e1nceres pobremente diferenciados, tanto de pulm\u00f3n como de primarios metast\u00e1sicos. <\/p>\n Adenocarcinoma<\/strong><\/em> Los n\u00facleos de un adenocarcinoma son t\u00edpicamente redondos, y pueden ser relativamente uniformes en tama\u00f1o y forma comparado con el carcinoma escamoso. La cromatina es vesicular y los nucleolos, cuando est\u00e1n presentes est\u00e1n normalmente localizados centralmente en el n\u00facleo.<\/p>\n El adenocarcinoma se puede originar en el epitelio bronquiolar terminal. Estos tumores, tambi\u00e9n conocidos como carcinoma broncoalveolar, tienen caracter\u00edsticas morfol\u00f3gicas y cl\u00ednicas distintas.<\/p>\n Morfol\u00f3gicamente las c\u00e9lulas son visibles en su uniformidad.. Las c\u00e9lulas, redondeadas, aproximadamente del tama\u00f1o de un macr\u00f3fago pulmonar est\u00e1n agrupadas en configuraci\u00f3n en p\u00e9talo de flor. La cromatina nuclear es p\u00e1lida, casi transparente, y las c\u00e9lulas tienen un nucleolo prominente, redondo, localizado centralmente. El infarto pulmonar puede provocar cambios reactivos entre las celular bronquiolares terminales que pueden ser malinterpretados como carcinoma broncoalveolar. <\/p>\n Carcinoma indiferenciado de c\u00e9lula grande<\/em><\/strong> Carcinoma indiferenciado de c\u00e9lula peque\u00f1a<\/em><\/strong> El diagn\u00f3stico diferencial del carcinoma de c\u00e9lula peque\u00f1a incluye hiperplasia de c\u00e9lulas de reserva, linfocitos y otros tumores de c\u00e9lula peque\u00f1a. El problema m\u00e1s com\u00fan de lejos es la hiperplasia de c\u00e9lulas de reserva. Las c\u00e9lulas de reserva normalmente yacen a lo largo de la membrana basal del epitelio, donde sirven de progenitoras a las c\u00e9lulas epiteliales bronquiales. La irrigaci\u00f3n de las v\u00edas a\u00e9reas estima la proliferaci\u00f3n de c\u00e9lulas de reserva. Hay varias caracter\u00edsticas para identificar correctamente a las c\u00e9lulas de reserva. Tienen aproximadamente el tama\u00f1o de un linfocito peque\u00f1o con cromatina densa con sin cualidad de sal y pimienta y sin los micronucleolos del carcinoma de c\u00e9lula peque\u00f1a. Las c\u00e9lulas de reserva est\u00e1n fuertemente agrupadas casi siempre y las c\u00e9lulas dentro del grupo mantienen los l\u00edmites celulares sin el extremo amoldamiento nuclear que caracteriza al carcinoma de c\u00e9lula peque\u00f1a. <\/p>\n
\nHay 5 t\u00e9cnicas principales utilizadas para obtener material celular para el diagn\u00f3stico del c\u00e1ncer de pulm\u00f3n. La t\u00e9cnica m\u00e1s antigua y m\u00e1s fundamental es la recogida del esputo el cual depende de la exfoliaci\u00f3n natural de las c\u00e9lulas. Las t\u00e9cnicas broncosc\u00f3picas incluyen el lavado bronquial, el cepillado bronquial y el lavado broncoalveolar. Finalmente, las t\u00e9cnicas de aspiraci\u00f3n con agua pueden llevarse a acabo a trav\u00e9s de la pared tor\u00e1cica bajo gu\u00eda radiogr\u00e1fica o durante la broncoscopia.<\/p>\n
\nEl c\u00e1ncer de pulm\u00f3n es el mayor problema de salud en los EEUU y el mundo entero. S\u00f3lo en los Estados Unidos, 45 millones de actuales fumadores y 45 millones de antiguos fumadores est\u00e1n bajo riesgo. El paso m\u00e1s importante para reducir la mortalidad de la enfermedad es identificar adecuadamente los pacientes en un estado inicial de la enfermedad. Si la citolog\u00eda del pulm\u00f3n se utiliza con prop\u00f3sitos de diagn\u00f3stico se debe determinar bien su certeza incluyendo tanto sensibilidad como especificidad. La sensibilidad describe cada cuando un m\u00e9todo citol\u00f3gico identifica con certeza c\u00e1ncer de pulm\u00f3n en un paciente cuando el tumor est\u00e1 realmente presente. En general, una diagnostico citol\u00f3gico inequ\u00edvoco de c\u00e1ncer puede hacerse en aproximadamente un 50X de las muestras de esputo y un 65% de los cepillados bronquiales, lavados o cepillados. La punci\u00f3n-aspiraci\u00f3n con aguja fina, particularmente cuando est\u00e1 guiada por tomograf\u00eda computerizada, tiene una sensibilidad m\u00e1s elevada de casi un 90%. El an\u00e1lisis m\u00e1s exhaustivo de punci\u00f3n-aspiraci\u00f3n pulmonar fue registrado como parte del programa de control de calidad Q-probe del Colegio Americano de Pat\u00f3logos. En este estudio de 13,094 procedimientos de punci\u00f3n-aspiraci\u00f3n con aguja fina en el pulm\u00f3n en 436 instituciones, la sensibilidad del procedimiento de punci\u00f3n-aspiraci\u00f3n fue del 89% con 96% de especificidad, valor predictivo positivo del 99%, y un valor predictivo negativo del 70%. El \u00edndice de falsos positivos fue del 0.8% y el de falsos negativos 8%. La cuesti\u00f3n de los falsos positivos es controvertida para los pat\u00f3logos, ya que la ausencia de c\u00e9lulas at\u00edpicas puede ser debida tanto a errores en la toma de muestra (no se recogen c\u00e9lulas at\u00edpicas) como a errores de interpretaci\u00f3n (hay c\u00e9lulas at\u00edpicas en el portaobjetos pero no son correctamente identificadas. <\/p>\n
\nEl tracto respiratorio comunica con el ambiente externo a trav\u00e9s de la orofaringe. A causa de esto una variedad de sustancias externas (p.e. polen, cuerpos ferruginosos) y contaminantes orales (p.e.Candida, Actinomycetes<\/em>) se pueden encontrar en muestras respiratorias.<\/p>\n
\nPueden afectan al tracto respiratorio todo tipo de organismos, pero el examen citol\u00f3gico es mas \u00fatil para aquellos que causan alteraciones citomorfol\u00f3gicas (p.e. inclusiones virales) u organismos que pueden reconocerse visualmente (p.e. las hifas de hongos). Las fotomicrograf\u00edas que siguen en esta secci\u00f3n recogen los tipos de organismos m\u00e1s comunes. Entre las infecciones virales, se incluyen Herpes Simples y citomegalovirus, ambos causantes de caracter\u00edsticas incluines intranucleares y, en el caso del citomegalovirus, inclusiones intracitoplasm\u00e1ticas. <\/p>\n
\nLos l\u00edmites en las caracter\u00edsticas morfol\u00f3gicas de la mayor\u00eda de los tipos de c\u00e1ncer de pulm\u00f3n son difusos, ya que puede haber combinaciones de tipos de tumor, y esto puede plantear problemas diagn\u00f3sticos. Por ejemplo, el carcinoma no c\u00e9lula peque\u00f1a se ve acompa\u00f1ando en un 5 a 10% de los casos acompa\u00f1ando al carcinoma de c\u00e9lula peque\u00f1a. El componente de c\u00e9lula no-peque\u00f1a puede ser carcinoma escamoso, adenocarcinoma o carcinoma de c\u00e9lula grande, individualmente o en combinaci\u00f3n. <\/p>\n
\nCl\u00e1sicamente las c\u00e9lulas de un carcinoma escamoso est\u00e1n agrupadas en grupos cohesivos o yacen sueltas en un fondo de necrosis. Pueden mostrar un espectro de tama\u00f1os y formas. Las c\u00e9lulas pueden ser peque\u00f1as y disquerat\u00f3sicas, solo ligeramente mayores que una c\u00e9lula metapl\u00e1sica, o ser varias veces el di\u00e1metro de una c\u00e9lula epitelial bronquial normal. Las formas bizarras, como las formas en renacuajo y las perlas c\u00f3rneas de c\u00e9lulas tumorales pueden observarse en formas queratinizadas de c\u00e1ncer de pulm\u00f3n.<\/p>\n
\nLos adenocarcinomas se originan t\u00edpicamente en las porciones perif\u00e9ricas del pulm\u00f3n. El adenocarcinoma es notable ya que constituye la segunda lesi\u00f3n maligna m\u00e1s com\u00fan entre las mujeres. El tipo de morfol\u00f3gico de adenocarcinoma m\u00e1s com\u00fan es el adenocarcinoma acinar. Esta lesi\u00f3n maligna forma estructuras glandulares que, dependiendo del grado de diferenciaci\u00f3n, forma estructuras tridimensionales que pueden tener un lumen glandular central. En tumores m\u00e1s pobremente diferenciados, estas caracter\u00edsticas pueden estar ausente, y el diagn\u00f3stico estar\u00e1 determinado por las caracter\u00edsticas citoplasm\u00e1ticas. Los adenocarcinomas tienen un citoplasma abundante que puede ser vacuolado o con apariencia de burbujas. El borde citoplasm\u00e1tico tiene formas menos definida que el carcinoma escamoso a causa de que tiene menor queratina citoplasm\u00e1tica.<\/p>\n
\nLas c\u00e9lulas del carcinoma indiferenciado de c\u00e9lula grande carecen de caracter\u00edsticas de diferenciaci\u00f3n escamosa o glandular, y son \u201cgrandes\u201d. A menudo son gigantes, pleom\u00f3rficas y tienen claras caracter\u00edsticas nucleares de malignidad. Las c\u00e9lulas pueden ser multinucleadas, la cromatina est\u00e1 groseramente distribuida y pueden haber macronucleolos. Predominan las c\u00e9lulas sueltas as\u00ed que el diagn\u00f3stico diferencial incluye otras lesiones malignas como el melanoma o el linfoma de c\u00e9lula grande.<\/p>\n
\nEl di\u00e1metro de las c\u00e9lulas de un carcinoma indiferenciado de c\u00e9lula peque\u00f1a es aproximadamente 1 1\/2 a 2 veces el de un peque\u00f1o linfocito. Las c\u00e9lulas `peque\u00f1as son redondeadas, o en forma de zanahoria. A bajo aumento las c\u00e9lulas tumorales aparecen carentes de citoplasma, pero a mayor aumento se puede discernir un fino borde de citoplasma en las c\u00e9lulas bien preservadas. Las c\u00e9lulas pueden aparecer aisladas, en un grupo linear entre la mucosa respiratoria o en grupos cohesivos sueltos. Una caracter\u00edstica clave es el amoldamiento de las c\u00e9lulas tumorales entre ellas, resultado de un elevado \u00edndice de crecimiento del tumor dentro del espacio confinado de la submucosa. Otras caracter\u00edsticas diagn\u00f3sticas importantes para el cit\u00f3logo son la cromatina t\u00edpica en \u201csal y pimienta\u201d, la necrosis de c\u00e9lulas tumorales individuales dentro de los grupos celulares, y el escaso citoplasma. El carcinoma de c\u00e9lula peque\u00f1a incluye casos en los cuales hay un mayor tama\u00f1o celular con un di\u00e1metro de aproximadamente 3 veces el di\u00e1metro de un linfocito. Estos corresponden a aquellos casos considerados como el subtipo intermedio de carcinoma de c\u00e9lula peque\u00f1a como se defini\u00f3 por la WHO en 1981. Puede ser dif\u00edcil distinguir este tumor de carcinomas no c\u00e9lula peque\u00f1a pobremente diferenciados. Un problema particular es el as\u00ed llamado carcinoma neuroendocrino de c\u00e9lula grande que tiene una gran similitud al carcinoma de c\u00e9lula grande.<\/p>\n